Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

и малат, освобождая соответствующие количества аспартата и а-кетоглутарата. Это означает, что ток аспартата через митохондриальную мембрану связан с током глутамата в обратном направлении; также реципрокно связаны ток малата и а-кетоглутарата. Энзимы, катализирующие отдельные реакции малат-аспартатного шунта, превалируют в тканях ЦНС. В нейронах малат-аспартатный шунт является преобладающим механизмом переноса восстановительных эквивалентов в митохондрии.

¦ Таким образом, глутаминовая кислота выполняет чрезвычайно важную функцию в энергетическом обеспечении головного мозга, которая заключается в поддержании метаболитов ЦТК на определенном и довольно высоком уровне, а также в снабжении митохондриальных синтетических процессов восстановительными эквивалентами.

Большое значение имеет образование аммиака из глутамата. В головном мозге обнаружены многочисленные аминотрансферазы основных, кислых, ней-

45

тральных и ароматических аминокислот. При участии этих ферментов аминогруппы различных аминокислот переносятся в конечном счете на глутамино-вую кислоту. Последняя переаминируется с ЩУК при участии аспартатами-нотрансферазы с образованием аспартата. Образование аммиака из аспартата происходит различным образом в митохондриях и цитоплазме. В митохондриях этот процесс связан с аминированием дезаминоформ НАД+ (ДНАД) и включает в себя три ферментативных реакции (схема 2.3).

Схема 2.3. Образование аммиака в цикле реаминирования Д-НАД (1 — НАД-сукцинатсинтетаза; 2 — НАД-сукцинатлиаза; 3 — дезаминаза НАД)

аминокислоть^^Жглутамат-*—>аспартат

1 L-Д-НАД

фумарат + -¦НАД- сукцинат

2 j 3 НАД-

1

НН3

Вне митохондрий действует другой циклический процесс образования аммиака, в котором аспартат реаминирует инозинмонофосфат (схема 2.4).

Схема 2.4. Образование аммиака в цикле реаминирования ИМФ (1—аденилсукцинатсинтетаза; 2 — аденшсукцшатлиаза; 3 — аденилатдезаминаза)

аминокислоты-»— ^глутамат ¦ »аспартат

фумарат^*-сукциниладенилат ^

Для удаления аммиака в ЦНС служит глутаминсинтетазная

46

реакция. Глутаминсинтетаза (КФ 6.3.1.2 ) катализирует реакцию:

NH.+АТФ

Глутаминовая кислота-> Глутамин+АДФ+Фн+Н30

Mg1*

Этот энзим в мозге животных находится в более высокой концентрации, чем в других органах, составляя 0,2% от общего белка мозга. Энзим требует АТФ и Mg2+ и подавляется глицином и аланином. Км для аммония — порядка 0,39 мМ, т.е. при норма '.ной концентрации аммония в мозге (0,16 мМ) фермент работает в режиме полунасыщения. В нормальных физиологических условиях, когда имеется достаточный уровень АТФ, глу-таминсинтетазная реакция направлена в сторону связывания аммиака.

Образование глутамина является важным механизмом деток-сикации аммония, к которому мозг чрезвычайно чувствителен и накопление которого губительно для ЦНС. В частности, повышение аммиака в мозге до концентрации 0,6 мМ сопровождается судорогами. Системное введение солей аммония вызывает конвульсии и увеличение содержания глутамина в мозге. В случае серьезных повреждений печени повышается концентрация аммония и глутамина в спинномозговой жидкости — в этих случаях наблюдается кома. Симптомы печеночной комы смягчаются введением глутамата. Основная часть глутаминсинтета-зы локализована в глиальных клетках и лишь небольшая часть ее представлена в нервных окончаниях.

Дезаминирование глутамина катализируется глутаминазой (КФ 3.5.1.2), ферментом, наиболее активным в нейронах, где он локализован в митохондриях. Следует отметить, что активность этого фермента в головном мозге невелика; продукты реакции — глутаминовая кислота и аммоний — тормозят активность фермента.

Предполагается участие этого фермента в мембранном транспорте глутамата. Известно, что биологические мембраны более проницаемы для глутамина, чем для глутамата, и глутаминаза может участвовать в превращении глутамина крови во внутриклеточный глутамат. Глутаминаза играет важную роль также в регуляции содержания глутамата в нервных окончаниях. Тот факт, что глутаминсинтетаза локализована в основном в глиальных клетках, а глутаминаза наиболее активна в нейронах, а также то, что глутамин оказался главным предшественником глутамата и ГАМК, выполняющих трансмиттерную функцию, послужил основанием для концепции о существовании глута-

47

минового цикла, Глутамат, поглощаясь глиальными клетками, превращается в глутамин в синтетазной реакции, последний входит в нейроны, образуя там глутаминовую кислоту. Таким образом, глутамин служит глиально-нейронааьным транспортером глутамата.

Другой важной функцией глутамата является его участие в синтезе белков и биологически активных пептидов. Глутамат и глутамин составляют вместе от 8 до 10% общих аминокислотных остатков в гидролизате белков мозга. В частности, два хорошо изученных мозгоспецифичных белка — S-100 и 14-3-2 — содержат особенно высокую долю глутаминовой кислоты. Глутамат является также составной частью ряда малых и средних регуляторных пептидов мозга. Это прежде всего глутатион и ряд у-глутамильных дипептидов. Некоторые нейропептиды содержат циклическое производное глутамата — пироглутамат в качестве N-терминального остатка, который предохраняет эти пептиды от протеолиза. К таким "пептидам относятся люлибе-рин, тиролиберин, нейротензин, бомбезин и др. (см. гл.9).

Введение глутамата в различные районы мозга приводит либо к судорожной активности, либо к распространяющейся депрессии, даже если количество его мало по сравнению с нормальной концентрацией глутамата в мозге. Глутамин не вызывает такого эффекта. При внутривенном введении глутамат может вызвать гибель клеток в определенных районах ЦНС, особенно вокруг желудочков мозга, где менее развит гематоэнцефаличе-ский барьер. Нейроны незрелых животных, у которых еще отсутствует высокоразвитый гематоэнцефалический барьер, также очень чувствительны к глутамату. Оральное введение больших количеств глутамата не действует на ЦНС большинства людей, а соли глутамата широко используются в качестве пищевой приправы. Однако у некоторых лиц обнаруживается повышенная чувствительность к глутамату натрия, он вызывает сенсорные и моторные нарушения, включая ощущение жжения, напряжение лица, боль в грудной клетке и головную боль. Эти симптомы известны как "синдром китайских ресторанов", так как глутамат натрия широко используется в китайской кухне. Многие аналоги глутамата токсичны.

Остановимся на некоторых сторонах нейротрансмиттерной функции глутамата (более подробно она рассматривается в гл. 7 и 8) . Для того чтобы глутамат эффективно функционировал в качестве нейротрансмиттера, его модальная внеклеточная концентрация должна быть ниже той, которая вызывает деполяризацию мембран. В действительности она колеблется от 1 до 10

48

мкМ; такая низкая внеклеточная концентрация глутамата поддерживается активным транспортом в нейроны и особенно в глиальные клетки.

В процессе выхода глутамата в синаптическую щель концентрация его там значительно повышается — до 1 мМ. Последующий обратный захват глутамата нейронами и астроцитами осуществляется с участием Na-зависимых высокоаффинных переносчиков, из синаптической щели глутамат удаляется в основном путем захвата астроцитами. Для функционирования глутамата в качестве нейротрансмиттера необходимо постоянное пополнение его пула в нервных окончаниях.

Предшественниками трансмиттерного пула глутамата могут быть глюкоза и а-кетоглутарат. Глутамат может также образовываться из орнитина и аргинина (через глутамат-полуальде-гид). Но основным источником нейротрансмиттерного глута-матного пула, по данным изотопных исследований, оказался глутамин, который синтезируется в основном в астроцитах, где локализована глутаминсинтетаза. Далее он легко транспортируется через мембрану астроцитов и с помощью активных переносчиков достигает нервных окончаний.

2.2.2. N-Ацетиласпарагиновая кислота

Одним из доминирующих компонентов пула свободных аминокислот мозга является N-ацетиласпарагиновая кислота (АдА)

соон-сн2-сн-соон

I

NH-CO-CH3

Ее концентрация у большинства видов животных в два раза превышает таковую аспарагиновой кислоты. В ненейрональной ткани обнаружены только следы АцА. Она находится в более высокой концентрации в сером веществе по сравнению с белим, представлена также в периферической нервной системе, в сетчатке. Ее концентрация низка при рождении и повышается в процессе развития животного.

АдА образуется с участием ацетил-КоА. Энзим, катализирующий эту реакцию, очищен и изучен. Точная функция АцА в мозге еще не ясна, хотя имеются предположения, что она является частью внутриклеточного фиксированного пула анионов или резервуаром ацетильных групп, а также источником N-аце-тилированных конечных групп для синтеза определенных бел-

49

ков и пептидов мозга. Показано, что ацетильные группы экзогенной АцА кислоты служат предпочтительным источником углерода для синтеза жирных кислот в развивающемся мозге. В головном мозге оказалось два пространственно разобщенных фонда АцА: малый, высокоактивный, локализованный в глии, и большой, медленно обменивающийся, — в нейронах.

2.2.3. Гамма-аминомасляная кислота

Одним из главных компонентов пула свободных аминокислот головного мозга различных животных является у-аминомас-ляная кислота (ГАМК), продукт а-декарбоксилирования глута-миновой кислоты. Цикл превращений ГАМК в мозге включает три сопряженных энзиматические реакции, получившие название ГАМК-шунта (схема 2.5).

Схема 2.5. Схема ГАМК-шунта (1 — глутаматдекарбоксила-за; 2 — ГАМК-трансаминаза; 3 — дегидроееназа янтарного полуальдегида)

Он является ответвлением ЦТК на участке от а-кетоглутарата до сукцината. При участии фермента i лугам атдекарбокс ил азы (ГДК, КФ 4.1.1.15) отщепляется первый карбоксил L-глутами-новой кислоты с образованием ГАМК.

Этот энзим присутствует только в ЦНС и главным образом в сером веществе. ГДК синтезируется в нейрональной соме, а затем 50

очень быстро транспортируется вдоль аксона. ГДК нуждается в пиридоксальфосфате в качестве кофактора, как большинство других декарбоксилаз аминокислот. Кофактор прочно связа

страница 10
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(16.09.2019)