м, причем в вентральном сером веществе она значительно выше, чем в дор-зальном. Это коррелирует с содержанием глицина.

Другим источником синтеза глицина в нервной системе является глиоксиловая кислота, однако вклад ее в синтез глицина в головном мозге in vivo не может быть значительным, так как ее уровень в мозге низок.

В нервной ткани существует по крайней мере три пути катаболизма глицина. Первый состоит в том, что реакция превращения серина в глицин легко обратима в ткани мозга и серин-гидроксиметилтрансфераза может выступать в качестве энзима деградации глицина. Кроме того, в ЦНС представлены оксида-зы аминокислот (КФ 1.4.3.2, 1.4.3.3), которые могут использовать в качестве субстрата наряду с другими аминокислотами глицин:

СН2-СООН+02+Н20 -> НС-СООН+N Н3+Н202

I II

NH2 О

Третья система распада глицина локализована исключительно в митохондриях и является нетипичной декарбоксилазой аминокислот, так как зависит и от НАД+, и от тетрагидрофолата (ТГФ). Расщепление глицина на одноутлеродные фрагменты протекает по схеме:

СН2ЫН2СООН+ТГФ -» метилен-ТГФ + C02+NH3 Метилен-ТГФ-> С02+ТГФ

Важно отметить образование в этих реакциях метилентетра-гидрофолата, который может быть использован в мозге как источник одноутлеродных фрагментов. То же следует подчеркнуть применительно к описанной серингидроксиметилтранс-феразной реакции.

При участии глицин-расщепляющей системы глицин распадается на метилентетрагидрофолат, диоксид углерода и аммиак, затем происходит окисление метилен-ТГФ с образованием СОз -— окончательного продукта распада глицина.

Как уже упоминалось, глицин является ингибиторным трансмиттером в спинном мозге (подробнее см. гл. 7 и 8). В других районах депрессорное действие глицина проявляется слабо. Поэтому спинной мозг имеет высокоаффинную и низкоаффинную систему захвата глицина (Км < 50 мкМ и > 100 мкМ соот-

57

ветственно), в то время как кора головного мозга содержит только низкоаффинную систему.

Интересно отметить, что повышенный уровень глинина обнаружен в эпилептогенных районах мозга человека, удаленных хирургическим путем. Он накапливается также в эпилептогенных районах мозга у животных с вызванными кобальтом припадками, причем тяжесть припадков пропорциональна накоплению глицина. Возможно, это — компенсаторные процессы.

Высокий уровень глицина в плазме крови или в моче обычно свидетельствует о нарушении мозговых функций. Гипергли-цинемия развивается в раннем возрасте и сопровождается эпизодическими рвотами, подавлением двигательной активности, нарушением ЭЭГ и часто кончается смертью. Известны два типа гиперглииинемии — кетотическая (или идиопатическая) и не-кетотическая, которая в большинстве случаев тоже летальна. Кетотическая гиперглицинемия сопровождается губчатой дегенерацией белого вещества мозга и задержкой миелинизации.

2.5. СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ АМИНОКИСЛОТЫ

Метионин представляет особый интерес как источник метиль-ных групп. Полученный с пищей, а также образованный в других тканях, метионин поступает в мозг через систему активного транспорта больших нейтральных аминокислот. Концентрация метионина в целом мозге сравнительно низка —- от 10 до 100 нмоль/г сырой массы у различных видов животных. Региональные различия в концентрации метионина невелики. Влияние диеты на концентрацию метионина в мозге также незначительно из-за конкурентных отношений с нейтральными аминокислотами за транспортные системы. Метионин в пуле свободных аминокислот утилизируется на 80% для синтеза белка.

Метаболизм свободного метионина до цистеина начинается с образования S-аденозилметионина (схема 2.7), реакция катализируется метионин-аденозилтрансферазой (КФ 2.4.2.13). S-Аденозилметионин является главным донором метальных групп в мозге, необходимых для метилирования катехоламинов, гис-тамина, фосфатидилэтаноламина, нуклеиновых кислот.

• Процессам метилирования отводится важная роль: в проведении сигнала через мембрану, в регулировании жидкостно-сти мембраны и, наконец, в процессах метилирования ДНК. Последние считают вероятными участниками механизмов долговременной памяти. В то время как первая половина цикла превращения метионина (схема 2.7) связана главным образом с 58

метилированием, вторая часть его (особенно синтез таурина) ассоциирована в основном с нейротрансмиттерной и нейромо-дуляторной функцией. Оказалось, что 20% серусодержащих аминокислот локализовано в синаптосомах.

Схема 2.7. Пути метаболизма метионина (A.Lajtha, 1983) (1 — метионинаденозилтрансфераза; 2 — N5-метилтетрагидро-фолат-гомоцистеинметилтрансфераза; 3 — N5, Ы10-метш1ентет-рагидрофолатредуктаза; 4 — серингидроксиметилтрансфераза, 5 — цистатионинсинтетаза; 6 — цистатионаза; 7 — декарбокси-лаза цистеинсульфоновой кислоты; ФН4 — тетрагидрофосфат; MX — митохондрии)

•-метилирование-.

(цитоплазма)

1-транссул ьфирование-*

Цистатионин — продукт конденсации гомоцистеина и сери-на. Фермент, участвующий в этом процессе, — цистатионин-синтаза (КФ 4.2.1.21). Цистатионин является промежуточным

59

продуктом метаболизма таких серусодержащих аминокислот, как метионин, цистеин и таурин (схема 2.7.) . Будучи промежуточным метаболитом в обмене серы, он важен для синтеза сульфа-тидов и сульфатированных мукополисахаридов. Содержание цис-татионина выше в белом веществе, чем в сером.

У человека высокие концентрации цистатионина обнаружены в мозге и гораздо меньшие — в других тканях. Интересно отметить, что мозг человека содержит значительно более высокие концентрации цистатионина, чем мозг животных. Концентрация цистатионина в мозге человека повышается в процессе развития, а в мозге крысы, напротив, снижается. Биологическая роль цистатионина не выяснена. При некоторых психических заболеваниях, а также при действии нейротоксинов содержание цистатионина в мозге резко возрастает. В то же время у некоторых умственно отсталых больных с врожденными нарушениями обмена серусодержащих аминокислот содержание цистатионина в мозге было чрезвычайно низким.

Генетическая потеря цистатионинсинтазы ведет к болезни — гомоцистинурии, которая сопровождается экскрецией гомо-цистеина с мочой, повышением содержания гомоцистеина и метионина в крови и дефицитом цистатионина и цистатионинсинтазы в мозге и печени. Гомоцистинурия является второй по распространенности аминоацидурией после фенилкетонурии с ярко выраженным действием на ЦНС. Одной из характеристик болезни является фиброз и утончение кровеносных сосудов. Терапевтическое средство — снижение в диете метионина и доноров метильных групп — таких, как холин. Для таких больных необходимо включение цистина в диету, так как они не могут образовывать его из метионина. Клиническая картина у детей выражается в эпизодических судорожных припадках, тяжелом физическом и умственном отставании.

Таурин образуется в мозге посредством окисления цистеина до цистеинсульфоновой кислоты, которая декарбоксилируется с образованием гипотаурина с последующим окислением его до таурина. Он обнаружен в высоких концентрациях в нервной системе беспозвоночных и позвоночных животных. Высокие концентрации таурина найдены в мозге эмбрионов, а также в ранний период постэмбрионального развития. Так, у мышей в первые дни жизни концентрация таурина выше, чем концентрация аминокислот глутаминовой группы, в 3 раза, а у взрослых это отношение уменьшается.

Региональное распределение таурина неравномерно. Он содержится в нейронах и в глии, причем большая часть его обна-

60

ружена в растворимой фракции. В мозге крыс синаптосомаль-ные фракции полосатого тела, коры мозга и мозжечка содержат наиболее высокое количество таурина. Интересно, что таурин — наиболее распространенная аминокислота сетчатки некоторых видов животных.

Подобно другим короткоцепочечным омега-аминокислотам (глицин, р-аланин, ГАМК) таурин подавляет нейрональную возбудимость, вызывая гиперполяризацию. Таурин — предполагаемый трансмиттер в коре и стволе мозга (подробнее см. гл. 7 и 8). По последним сведениям, он может быть нейротранс-миттером в некоторых районах гиппокампа. Инактивация таурина в мозговых синапсах осуществляется с помощью высокоаффинного обратного захвата. Описан также захват таурина гли-альными клетками, что указывает на роль глии в модуляции его синаптической функции.

Таурин связан с регуляцией транспорта кальция в нервной ткани. Многие авторы склонны объяснять высокую концентрацию таурина в мозге именно участием его в контроле уровня Са2+. Модуляция таурином внутриклеточной концентрации Са2+, в свою очередь, регулирует нейрональную возбудимость. Таурин подавляет захват и освобождение Са2+ синаптосомами мозга. Более того, он подавляет связывание Са2+ микросомами мозга в условиях, стимулирующих деполяризацию. Хотя молекулярный механизм взаимодействия таурина с кальций-регу-лирующими системами еще не ясен, приведенные данные свидетельствуют о том, что роль таурина в организме не ограничивается только нейромедиаторной функцией.

Интересен факт обнаружения нейропеггтидов, содержащих таурин (глутаурин, гаммаглутамилтаурин и др.), которые оказывают гормоноподобные эффекты.

Таурин является слабым $-адренергическим агонистом, он активирует К+-стимулированное освобождение норадреналина из коры мозга, не влияя на спонтанное освобождение. Интравен-трикулярное введение таурина повышает синтез дофамина и норадреналина во всех изученных районах мозга. Влияние его на двигательную активность и регуляцию температуры животного подтверждает медиацию этих эффектов через катехоламинерги-ческую систему. Таурин оказывает антиконвульсивное действие при эпилепсии, блокирует агрессивные реакции у крыс-киллеров. Однако следует иметь в виду, что содержание таурина в мозге трудно корректировать — он плохо проникает через ГЭБ.

Клинически тауриновый дефицит может выражаться в эпилептических припадках, наследственной атаксии Фридрейха

61

(развивающейся на почве недостаточной реабсорбции таурина в почках), куриной слепоте и др.

2,6. АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНОКИСЛОТЫ НЕРВНОЙ ТКАНИ И ИХ МЕТАБОЛИЗМ

Ароматические аминокислоты — триптофан, фенилаланин и тирозин — важны как предш