ественники 5-гидрокситрилтамина (5-НТ, серотонин) и катехоламинов, играющих чрезвычайно важную роль в нейрональных процессах.

Триптофан является незаменимой аминокислотой и не синтезируется в мозге высших животных. В мозге триптофан может переаминироваться с использованием щавелевоуксусной кислоты в качестве акцептора аминогруппы, а также декарбоксилиро-ваться. Физиологическое значение первой реакции неизвестно. Наиболее интересный нейрональньш путь метаболизма триптофана, которой составляет всего 5% от общего метаболизма триптофана в организме — это образование серотонина и мела-тонина (схема 2.8).

Схема 2.8. Метаболизм триптофана в головном мозге

(1 — триптофандекарбоксилаза; 2 — триптофангидроксшаза;

3 — 5-окситриптофандекарбоксилаза; 4 — ацетилтрансфераза;

5 — ацетилсеротонинметилтрансфераза)

0 . триптофану/^ триптамин 5-окситриптофан

5-окситриптамин (серотонин)

N-ацетилсеротонин

®\

мел атонии

Первая ступень этого процесса — гидроксилирование триптофана в 5-м положении — катализируется триптофан-5-гидро-ксилазой (КФ 1.99.1.4). Энзим требует молекулярного кислоро-62

да и тетрагидробиоптерина в качестве кофактора. Этот фермент локализован исключительно в серотонинергических нейронах мозга. Он не полностью насыщен своим субстратом в мозге, Км для триптофангидроксилазы заднего мозга — 50 мкМ, а содержание триптофана там — 30 мкМ. Поэтому даже физиологические вариации уровня триптофана мозга влияют на синтез серотонина, а нагрузки триптофаном изменяют поведенческие реакции животных. Катехоламины являются сильными ингибиторами энзима, что говорит о тесной взаимосвязи между катехольными и индольными путями образования биоаминов.

Вторая ступень катализируется 5-окситриптофандекарбокси-лазой (КФ 4.1.1.28.) и ведет к образованию серотонина. В эпифизе серотонин при участии специфической ацетилтрансфера-зы ацетилируется с образованием N-ацетилсеротонина; последний подвергается О-метилированию с участием фермента ме-тилтрансферазы, используя в качестве донора метильной группы S-аденозилметионин. При этом образуется гормон эпифиза мелатонин. Активность двух последних ферментов ответственна за изменение светового — темнового цикла у животных и зависит от циркадного ритма.

На содержание триптофана, а следовательно, и серотонина в мозге оказывает влияние характер используемой пищи; оно возрастает при приеме полноценных белков и богатой углеводами пищи. Углеводы стимулируют освобождение инсулина, который способствует поступлению в мышцы, а следовательно, удалению из циркуляции разветвленных аминокислот — конкурентов ароматических аминокислот за транспортные системы ГЭБ мозга. Таким образом, снижение уровня разветвленных аминокислот в плазме крови приводит к повышению транспорта ароматических аминокислот в мозг. Влияние пищи на поведение людей многие исследователи связывают отчасти с изменением уровня ароматических аминокислот в мозге, а отсюда и уровня биогенных аминов.

Запасы триптофана у животных составляют лишь 2-4% от дневной нормы, поэтому небольшие различия в скорости синтеза и катаболизма белка в зависимости от диеты или гормонального состояния могут вызвать большие изменения в уровне свободного триптофана. В регуляции уровня триптофана, а следовательно, и серотонина в мозге большую роль играет также кинурениновый путь катаболизма триптофана, реализующийся в печени. Этот путь инициируется триптофанпирролазой (L-триптофан-2,3-диоксигеназа, КФ 1.13.11.11) — печеночным ферментом, который использует главным образом триптофан

63

из пищи и индуцируется как своим субстратом триптофаном, так и глюкокортикоидами. Гормон роста, напротив, предотвращает индукцию триптофанпирролазы триптофаном. Таким образом, триптофанпирролаза печени способствует удалению избытка триптофана из плазмы крови, что, в свою очередь, минимизирует изменение содержания триптофана в мозге.

Фенил аланин также является незаменимой аминокислотой и не синтезируется в мозге высших животных. В мозге происходит трансаминирование и декарбоксилирование фенилаланина. Эти реакции катализируются Ь-тирозин-2-оксоглутаратаминотранс-феразой (КФ 2.6.1.5) и ДОФА-декарбоксилазой (КФ 4Л. 1.26).

Главный путь метаболизма фенилаланина в целом организме — его гидроксилирование до тирозина с участием фермента фенилалашш-4-гидроксилазы (КФ 1.99.1.2) — не обнаружен в мозге. Другие энзимы, присутствующие в мозге, могут катализировать гидроксилирование лишь небольшой части фенилаланина. Печеночная система гидроксилирования фенилаланина тщательно изучена, так как ее нарушение ведет к самому распространенному и тяжелому заболеванию, связанному с метаболизмом аминокислот, — фенилкетонурии. Система состоит из самой гидроксилазы, неконъюгированного птеридинового кофактора и пиридин-связанной редуктазы для рециклизирова-ния птеридинового кофактора. Гидроксилаза — сложный железосодержащий белок — является классической монооксигена-зой, требующей молекулярного кислорода в качестве окислителя, и L-эритротетрагидробиоптерина в качестве восстановителя. Второй энзим системы — дегадроптеринредуктаза — катализирует рециклизацию окисленного кофактора, используя НАДФН как источник электронов.

Фенилкетонурия — это следствие генетически обусловленного отсутствия фенилгидроксилазной активности в печени, она проявляется аминоацидурией с нарушениями нервной системы. Уровень фенилаланина в крови таких больных возрастает в несколько сотен раз по сравнению с нормой.

Заболевание сопровождается серьезными неврологическими нарушениями, включая конвульсии, тремор, умственные дефекты, необратимое и глубокое недоразвитие. Большинство больных детей гиперактивны и агрессивны, многие из них являются микроцефалами со слабой пигментацией кожи, волос, глаз. Из биохимических нарушений характерным является генерализованный дефицит миелина, сопровождающийся снижением уровней холестерина, цереброзидов, изменением отношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.

64

Стандартная терапия фенилкетонурии — снижение доли фенилаланина в диете.

Тирозин — один из важнейших источников нейромедиаторов — катехоламинов. Превращение тирозина в катехоламины является главным путем метаболизма тирозина в мозге и надпочечниках. Первая ступень, катализируемая тирозин-3-пвдрокси-лазой (КФ 1.14.16.2), лимитирует скорость всего процесса. Энзим является оксидазой со смешанными функциями, требующей кислорода, восстановленного птеридина и Fe2+. Под действием фермента тирозин превращается в 3,4-дигидроксифени-лаланин (ДОФА) . Активность его подавляется катехоламина-ми. Естественно, этот энзим служит надежным цитохимическим маркером нейронов, способных синтезировать катехоламины.

Декарбоксилирование ДОФА до дофамина выполняется ДОФА-декарбоксилазой (КФ 4.1 Л.26), которая требует в качестве кофактора пиридоксальфосфат. В мозге энзим неспецифичен, действует на широкий спектр ароматических аминокислот, включая 5-гидрокситригттофан.

Дофамин-р-гидроксилаза (КФ 1.14.17.1), необходимая для его превращения в норадреналин, также присутствует в мозге. Показана необходимость молекулярного кислорода и аскорбиновой кислоты для его действия. Энзим содержит ионы меди и стимулируется фумаровой кислотой. Он неспецифичен и катализирует гидроксилирование боковых цепей большого количества р-фенилэтиламинпроизводных; в частности, тирамин является лучшим субстратом для энзима, чем дофамин.

Основной путь деградации тирозина в организме млекопитающих — через р-гидроксифенилпируват, гомогентизиновую кислоту и расщепление кольца — не встречается в головном мозге. В мозге присутствует Ь-тирозин-2-оксоглутаратами-нотрансфераза (КФ 2.6.1.5.), которая осуществляет активное пе-реаминирование тирозина в нейрональной ткани. Тирозин мозга является также субстратом для неспецифической декарбокси-лазы ароматических аминокислот.

Хотя известен ряд нарушений во всех путях деградации тирозина, ни один из них не вызывает тяжелых неврологических повреждений.

Гистидин не синтезируется в головном мозге, но он активно транспортируется через гематоэнцефалический барьер. В мозге гистидин может декарбоксилироваться, образуя гистамин — важный нейромедиатор и нейромодулятор. Декарбоксилирование гистидина могут выполнять два энзима. Первый из них —

65

специфическая гистидин-декарбоксилаза (КФ 4.1.1.22,), энзим, требующий пиридоксальфосфат в качестве кофактора. Он очень активен в ряде периферических нервов и в симпатических ганглиях. В то же время в головном и спинном мозге активность его мала; К^ для гистидина в нормальных условиях — порядка 410~4 М. Фермент индуцируется при стрессе.

Вторым энзимом, который осуществляет декарбоксилирова-ние гистидина, является неспецифическая декарбоксилаза ароматических аминокислот (КФ 4.1.1.28), действующая на ДОФА, 5-гидрокситриптофан, а также на гистидин. Представлено большое количество доказательств, что именно этот энзим является ответственным за декарбоксилирование гистидина в ЦНС.

Разрушение гистамина в целом организме происходит в основном при участии гистаминазы (КФ 1.4.3.6.), но этот фермент отсутствует в мозге. Главный путь катаболизма гистамина в мозге — метилирование в 4-м положении с использованием S-аденозилметионина в качестве донора метальной группы при участии специфического энзима гистамин-метилтрансферазы (КФ 2.1.1.8.). При подавлении этого энзима уровень гистамина в мозге сильно возрастает. Образованный метилгистамин затем окисляется до соответствующего альдегида и до метилимидазо-луксусной кислоты, которая экскретируется.

Концентрация гистамина в головном и спинном мозге низка, но он присутствует в значительных количествах в некоторых постганглионарньгх нервах. Его концентрация велика в переднем гипофизе и гипоталамусе. Субклеточно гистамин локализован преимущественно в синаптосомах.

2.7. ОСНОВНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ

Лизин пока мало исследован в аспекте его значения для нервной системы. Пути деградации лизина в мозге точно не установлены, но они отличаются от локализованных в печени. Лизин в мозге может катаболировать через образование пипеколо-вой кислоты.

Интересно и важн