Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

, которое наблюдается в течение 3-6 суток (см. также глЛ1).

Недавно методом иммунохимического скрининга с помощью моноклональных антител к компонентам поверхности синап-тосом идентифицирован новый фосфопротеин F 1-20 (Мг = 190 кД), который локализуется в синапсах головного мозга, причем его содержание начинает резко возрастать после 7 дня постна-тальной жизни животного. Показано, что этот фосфопротеин является так же, как и фодрин (см. раздел 3.1), субстратом для калпеина нейронов.

Некоторые нейроспецифические белки, модулирующие состояние мембран, не являются кислыми белками. Часть их обладает выраженными катионными свойствами. В течение последнего десятилетия были основательно изучены так называемые синапсины. Они составляют 0,2-0,4% от общего белка мозга и образуют целое семейство фосфопротеинов — la, lb, На, НЬ — с молекулярным весом 55000-86000 и изоэлектрической точкой в зоне рН 10,5 (la, lb) и 6,7-6,9 (На, lib). Процессы фосфорилирования-дефосфорилирования синапсинов тесно сопряжены с функциями везикул в нервном окончании. Де-фосфорилированный синапсин связывается с мембранами везикул и повышает их сродство к актиновым филаментам. Везикулы, вступившие в соединение с актином, образуют недеятельный, резервный пул. Фосфорилирование синапсинов, происходящее при повышении концентрации Са2+ в терминали с помощью кальмодулин-зависимой протеинкиназы, снижая сродство синапсинов к мембранам везикул, ведет и к уходу их от актиновых филаментов и облегчает "плавление" везикул, необходимое для выброса медиатора.

После того как в результате фосфорилирования синапсина везикула переходит из "резерва" в активное состояние, целый каскад нейроспецифических белков обеспечивает ее контакт с пресинаптической мембраной, плавление и выход медиатора. Среди них опять-таки ключевая позиция принадлежит Са*+; он воздействует на сложный комплекс синаптических белков — синаптобревин, синалтофизин, синтаксин, синаптогамин, на фос-фолипиды мембран, регулирующих плавление везикулы, и, наконец, на синаптопорин, который, собственно, и формирует пору, канал, через который истекает содержимое везикулы. Детальные характеристики этих белков еще требуют уточнения. Интересно, однако, что именно они повреждаются под действием самых мощных из известных токсинов — столбнячного и боту-линического.

76

3.2. НЕФЕРМЕНТНЫЕ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА ПРОЦЕССЫ АДГЕЗИИ И МЕЖКЛЕТОЧНОГО УЗНАВАНИЯ

В эту группу входят преимущественно гликопротеины. Они

представляют собой исключительно гетерогенную группу белков. Гликопротеины являются важнейшими участниками межклеточных контактов, обеспечивая взаимное узнавание и адгезию определенных нейронов, участвуют в синаптической передаче, рецепторных реакциях, формировании и хранении памяти. Они входят в состав сложных надмолекулярных образований синаптических мембран и других цитоструктурных образований.

Интенсивно исследуются особенности биосинтеза гликопро-теинов. Установлено, что их пептидная часть синтезируется на рибосомах независимо от биосинтеза углеводных компонентов. Далее полипептидная цепь транспортируется через эндо-плазматический ретикулум в аппарат Гольджи, где происходит последовательное присоединение отдельных углеводных компонентов при участии гликозилтрансфераз. При этом N-аце-тилнейраминовая кислота и фукоза присоединяются последними.

Ввиду гетерогенности и большого разнообразия гликопро-теинов до сих пор не разработан единый принцип их классификации. Более того, как уже отмечалось в начале предыдущего параграфа, они не очень четко дифференцируются с кислыми белками, некоторые из которых трудноотделимы от углеводного компонента. Обычно гликопротеины делят на две основные группы по количеству белков и углеводов в составе их молекул.

Первая группа содержит от 5 до 40% углеводов и их производных. Белковая часть сходна с альбуминами и глобулинами. Между пептидными и углеводными компонентами гликопро-теинов существуют не только ковалентные, но и водородные, гидрофобные и ван-дер-ваальсовы связи.

Вторая группа гликопротеинов содержит большое количество углеводов — от 40 до 85%; в состав представителей этой группы иногда входят липидные компоненты. В последнем случае образуются более сложные комплексы — гликолипопротеи-ны. Например, в состав одного из гликолипопротеинов, выделенных из серого вещества головного мозга человека (Mr ~ 180 кД), входят 208 остатков галактозы, 26 — глюкозы, 36 — галак-

77

тозамина, 150 — нейраминовой кислоты, 100 — лигноцерино-вой кислоты, 100 — сфингозина. Пептидная часть состоит из 61 а.о.: 13 — глутамата, 10 — глицина, 10 — пролина, 8 — серина, 6 — аланина; остальные аминокислоты содержатся в незначительных количествах. Как видно, пептидная часть молекулы довольно монотонна по составу, даже по сравнению с углеводным компонентом.

Интересно, что углеводный компонент, в первую очередь N-ацетилнейраминовая кислота и N - ацетил галактозамин, играет важную специфическую роль, определяя, по-видимому, своеобразие внешних участков пространственной структуры гли-копротеинов. Обнаружено существенное различие в содержании N-ацетилнейраминовой кислоты как в отдельных глико-протеинах, так и в различных мембранных субклеточных структурах мозга. Пептидная же часть представляет собой стабильную основу (каркас) молекулы, которая фиксирована непосредственно в мембране, в то время как углеводный компонент расположен на поверхности мембраны (рис.3.1). Все это дает основания считать, что в значительной мере именно углеводный компонент в молекуле гликопротеинов определяет их специфичность и функциональную роль. Это представление основывается, в частности, на аналогии с молекулярной структурой ганглиозидов, в которой каркасом служит церамидная часть (жирнокислотный эфир сфингозина), а углеводные компоненты и их производные (галактозамин, N-ацетилнейраминовая кислота и др.) являются наиболее вариабельной и специфичной частью молекулы.

Следует отметить, что значительная часть (до 90%) всех углеводов и их производных, содержащихся в головном мозге в связанном виде, приходится на долю гликопротеинов. В этих белках углеводный компонент характеризуется более высокой метаболической активностью по сравнению с пептидной частью молекулы. Обращает на себя внимание тот факт, что гли-копротеины, содержащие гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат, гепаринсульфат, сосредоточены в перикарионе нейрона, в аксоне и нейроглии (астроцитах, олигодендроцитах), но отсутствуют в мембранах синаптосом и митохондрий.

Первыми нейроспецифическими гликопротеинами, изолированными из мозга, были цитозольные (растворимые) глико-протеины; однако по мере накопления информации о них было выяснено, что многие из них существуют и в мембранно-свя-занной форме.

78

Гидрофмь-*'

ныи

:.\v;

7.11 •*•*•

ИЬШ \

ныи

.. - *1------ -I- ;

Рис3.1. Конформационные изменения структуры гликопротеина (по Р.Финеан и др., 1977)

Особый интерес представляют поверхностные гликопротеины, участвующие в клеточной адгезии. Довольно хорошо исследованы 6 таких белков: D2 (139 кД), N-CAM, К4, BSP-2 (семейство белков с Мг 120-180 кД), Ng-CAM и L-1. Первые четыре обеспечивают гомотопическую адгезию между нейронами. Характерной особенностью их является модификация структуры в ходе онтогенеза, которая затрагивает в основном углеводную часть молекулы. В эмбриональный период во время интенсивной миграции нейронов и постнатально в стадии активного синаптогенеза нейроспецифические белки клеточной адгезии представлены в значительной мере полисиалогликопротеинамн. В мозге взрослых животных они модифицируются в олигосиа-

79

ло- или асиалогликопротеины, состоящие из 2-3 полипептидных цепей. Предполагается, что модуляция адгезии происходит именно за счет изменения числа остатков сиаловых кислот в полисиалогликопротеине.

Гетеротипическая Са2+-независимая адгезия между нейронами и глиальными клетками опосредована специфическим гли-копротеином Ng-CAM, имеющим Мг = 135 кД. По сравнению с гликопротеином N-CAM, влияющим на межнейрональные контакты, белок Ng-CAM содержит меньшее количество сиаловых кислот. Он локализован исключительно на поверхности плазматической мембраны нейронов и в ходе онтогенеза появляется на более поздних стадиях, чем гликопротеин N-CAM.

В постсинаптических уплотнениях и в участках синаптиче-ских соединений обнаружен целый ряд других гликопротеинов ((NSA-3, МВА-2, Thy-1), которые могут служить субстратами для протеиназ и сиалидаз, под действием которых происходят локальные модификации структуры гликопротеинов в ответ на изменение функционального состояния синапса. Интересно, что аминокислотная последовательность гликопротеина Пту-1 обнаруживает гомологию с вариабельными доменами иммуноглобулина. Роль этого гликопротеина на поверхности нейронов остается невыясненной, хотя весьма важно учитывать эти данные в связи с гипотезой об иммунохимических основах нейро-логической памяти.

На поверхностных мембранах мозга обнаружены также относительно низкомолекулярные гликопротеины, которые обладают способностью ингибировать клеточное деление и синтез белка в культуре нормальных клеток мозга. По своей структуре это — фукозосодержащие гликопротеины с Мг = 30 и 45 кД и небольшие гликопротеиды (Мг = 6-10 кД).

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о большой роли, которую играют гликопротеины в осуществлении специфических функций нервной ткани, особенно в формировании специфических контактов между различными нейронами.

Из числа многих белков поверхности нейронов особое внимание в связи с участием в патогенезе тяжелой (старческой) патологии мозга — болезни Альтцгеймера — привлекает в настоящее время так называемый белок (i-APP (p-amyloid precursor protein), являющийся предшественником пептида р-амилои-да, появляющегося в изобилии на поверхности нейронов больного мозга. В здоровом организме р-АРР — белок, состоящий из 695 аминокислотных остатков, фиксирован в мембранах ней-

80

ронов так, что его N-концевой фрагмент из 625-630 остатков расположен на поверхности клетки. Он участвует,

страница 16
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(16.09.2019)