оддерживающие степень ненасыщенности и специфичность жирнокислотного состава в липидах.

99

Таблица 4.4.

Состав жирных кислот фосфолипидов синаптосомальных и миелиновых мембран коры мозга обезьяны (% от общего содержания кислот)

Шифр жирной кислоты Фосфатид ил- холи н этанол амин серин+монофосфо-инозитид синапто-сомы миелин синапто-сомы миелин синапто-сомы миелин

16:0 50 33,1 7,4 4,9 3,5 2,6

18:0 12,4 17 25,5 15,9 44,3 43

18:1 27,2 42,3 12,1 33,2 П,4 38,5

20:1 0,7 0,9 1,6 ¦ 9,3 - 2,5

20:4 3,8 3,2 10,1 11,6 8,3 6,3

22:4 0,8 0,6 6,4 13,1 3,5 3,7

22:6 3 2,3 24,9 10,6 26,9 2,9

Изменение жирнокислотного состава приводит к нарушению функциональной деятельности мозга.

4.1. РОЛЬ АЦИЛОБМЕННОГО МЕХАНИЗМА

В мембранах головного мозга имеет место цикл деацилирова-ние — реацилирование, при котором происходит замена жирных кислот в молекуле фосфолипидов, в то время как другие компоненты молекулы остаются неизменными. Этот ацилобмен-ный механизм является особенно важным для включения тех или иных жирных кислот во второе положение остатка глицерина, и его рассматривают как средство локального регулирования физических и функциональных свойств мембран. Существенную роль играет и переход диацильных форм фосфолипидов в моноацильные и обратно. Все это оказывает влияние на такие мембранные процессы, как проницаемость для различных веществ, транспорт ионов и т.д. 100

Ацилобменные реакции имеют прямое отношение ко многим процессам, влияя на активность ряда ферментов (адени-латциклазы, синтетазы жирных кислот), на синтез простаглан-динов и чувствительность фоторецепторов . Некоторые исследователи связывают ферментативное деацилирование — реаци-лирование с эффектом синаптической передачи. Так, под влиянием норадреналина в синаптосомах происходит активирование фосфолипазы А2, отщепляющей жирную кислоту во втором положении глицерофосфолипида. Таким образом, нейромедиа-тор модифицирует обмен фосфолипидов в синаптических мембранах путем вовлечения в этот процесс реакций деацилирова-ния. Предложена следующая схема регуляции активности аци-лобменного цикла нейромедиаторами (схема 4.1).

Схема 4.1. Предположительная схема регуляции активности фосфолипазы нейромедиаторами

медиатор

аденипатцикпдза атф —----mi амф

неактивная протеинкиназа

активная протёинниназа

неактивна» фосфопипаза а^

активная

фосфопипаза а2

А

ди«цилфосфо глицерину

моноаципфоофоглицерин +

жирная кислота

4.2. ОРГАНИЗАЦИЯ ЛИПИДОВ В МЕМБРАНЕ

Образование липидных молекул в ходе эволюции и выбор именно этих молекул в качестве строительных блоков мембран сыграли решающую роль в возникновении жизни. Липидам принадлежит жизненно важная роль в клетке. Следующие особые физико-химические свойства липидов определяют их роль в построении мембран:

1. Сочетание гидрофильных и липофильных свойств в структуре одной молекулы, их омфифильность.

2. Способность липидов четко ориентироваться на границе раздела фаз, так что полярные группы направлены в водные

101

среды, а неполярные экранированы от них.

3. Способность липидов самопроизвольно упаковываться в прочные, плотные мономолекулярные слои или пленки, устойчивые к сжатию. Плотность такой упаковки зависит от рН, температуры и молекулярной организации липидов. Такие плотные слои создают определенный барьер для диффузии молекул.

4. Способность липидов агрегировать в хорошо упорядоченные сферические, цилиндрические, ламеллярные мицеллы. В мицеллах липиды ориентированы таким образом, чтобы максимальное число полярных групп находилось в контакте с водой, а гидрофобная часть была максимально удалена от контакта с ней.

Способность липидов образовывать прочные мономолекулярные слои лежит в основе молекулярной организации мембран. Более 60 лет назад было высказано предположение, что в основе мембран лежит бимолекулярный слой липидов.

В бимолекулярном липидном слое гидрофобные цепочки молекул липидов направлены друг к другу и внутренность бислоя совершенно гидрофобна, а гидрофильные части образуют поверхности внутреннего и внешнего монослоев, открытые для разнообразного рода взаимодействий.

Липидный состав мембран нервной ткани и распределение липидов по слоям генетически детерминированы. Наружный и внутренний монослои липидов характеризуются планарной и поперечной микрогетерогенностью, что создает асимметричность мембран. Существует несколько механизмов, поддерживающих асимметричное распределение липидов в мембране. Один из них связан с термодинамической вероятностью размещения липид-ных молекул с учетом их стереоконфигурации, заряда и гидратации полярных групп. Так, основная часть фосфатидилхолина, сфингомиелина, полифосфоинозитидов, холестерина, церебро-зидов и сульфатидов локализована в наружном слое, а амино-фосфолипиды (фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин) находятся во внутреннем, цитоплазматическом слое. Неодинакова степень ненасыщенности монослоев: во внутреннем обнаруживается 2/3 двойных связей в жирных кислотах липидов, а в наружном — только 1/3.

Асимметрия бислоя является фактором, обеспечивающим создание градиента кривизны, складок, сморщиваний, отшнуровки части мембраны в виде везикул, что существенно для обеспечения межклеточных взаимодействий.

Другой механизм поддержания асимметрии бислоя реализуется за счет различий ионного состава вне- и внутриклеточной

102

среды, что вносит вклад в создание и поддержание изгибов мембраны.

Асимметрия бислоя обеспечивается также ферментами ли-пидного обмена, к ним прежде всего относятся липазы, ферменты обмена холестерина и метилазы фосфатидилэтанолами-на. Метилирование фосфатидилэтаноламина с превращением его в фосфатидилхолин осуществляется в два этапа и происходит в разных слоях липидного матрикса. Образование мономе-тилфосфатидилэтаноламина под влиянием метилтраясферазы I осуществляется во внутреннем слое, где и локализован фермент. Монометилфосфатидилэтаноламин переходит из цитоплаз-матического слоя на внешний, где под действием метилтраясферазы II завершается его превращение в фосфатидилхолин. Фактически осуществляется так называемый ферментативный флип-флоп (жаргонный, но общепринятый термин) .

Этот транслокационный процесс меняет жвдкостность мембраны и рассматривается как фактор, стимулирующий функционально важные процессы в мембране: связывание рецепторов с лигандами, Са2+-вызванное освобождение медиаторов из си-наптических окончаний, активирование ЛТФаз.

Асимметричность билипидного слоя может поддерживаться транспортом липидов: спонтанным, везикулярным или с участием липидпереносящих белков. Липидпереносящие белки (низкомолекулярные, цитоплазматические) различной степени специфичности (от высокослецифических, обеспечивающих обмен одного или двух компонентов, до сравнительно мало специфических, связывающих и переносящих липиды разных классов) "стоят на страже" асимметрии мембран, перенося липиды только в наружный или только во внутренний слой. Перенос липидных молекул осуществляется в виде комплексов с белками-переносчиками.

4.3. ДИНАМИЧНОСТЬ БИЛИПИДНОГО СЛОЯ МЕМБРАНЫ

Строгая организованность липидного слоя мембраны не лишает его большой динамичности, которая возникает из-за передвижения липидных молекул в пределах мембраны, т.е. за счет интрамолекулярных движений липидов в пределах бислоя. Известно по крайней мере четыре типа интрамолекулярных движений липидов в пределах мембраны: латеральная диффузия, вращательная диффузия, вертикальные колебания и упоминавшийся выше так называемый флип-флоп.

Для большинства липидов скорость латеральной диффузии

103

ощутима. Коэффициент латеральной диффузии для липидов Ю-9 см2/с, а для белков намного ниже — 10~10 см2/с. Вращательная диффузия молекул осуществляется также легко. Скорость же флип-флопа очень низка. Особенно медленно флип-флоп происходит в чисто липидных везикулах. Даже в присутствии липидпереносящих белков перемещение из наружного слоя во внутренний занимает более 4 часов, а перемещение в обратную сторону — более 10 часов. Не ускоряет флип-флоп повышение температуры до 80°С Это движение фосфолипидов усиливается под влиянием окисленных липидов, лизолецити-на. Как правило, холестерин подвергается более быстрому флип-флопу, чем фосфолипиды. Следует отметить, что не только флип-флоп запускает функционально важные события в мембране. Латеральная и вращательная диффузия липидов оказывает регулирующее влияние на активность мембранных белков.

4.4. ФАЗОВЫЕ ПЕРЕХОДЫ ЛИПИДОВ В МЕМБРАНЕ

На все типы молекулярных движений липидных молекул сильное влияние оказывает структура, в которой в данный момент находится липиды бислоя — гелеобразная или жидко-кристаллическая.

Липиды обладают замечательным свойством — способностью к фазовым переходам в физиологических условиях. При определенных температурах, строго характерных для каждого вида липидов, липидные мицеллы могут быть в "твердом" кристаллическом, организованном, гелеобразном состоянии или в "жидком", мезофазном, так называемом жидко-кристаллическом состоянии. Жидкие кристаллы — это анизотропные жидкости, так как оптически они сходны с кристаллами, проявляя разные свойства в разных направлениях, а механически сходны с жидкостью (изотропны), они текут в зависимости от вязкости.

От состояния липидов в мембране зависит уровень молекулярной организации. Липиды в кристаллическом состоянии могут быть упакованы в кубический или гексагональный кристалл. Жидко-кристаллическая организация липидов в мембране очень разнообразна — это так называемые нематики, смек-тики, холестерики.

Нематики (от греческого слова — нить) — наименее упорядоченная организация жидко-кристаллического состояния липидов. Молекулы нематика при умеренной температуре стремятся ориентироваться вдоль одного направления. В нематике очень многие молекулы одинаково ориентированы, их продоль-

104

ные оси параллельны друг другу, но такие области существуют недолго и границы их размыты. Области с одинаковой ориентацией молекул непр