Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

ающихся животных нарушение дендритной арборизации и поведения, ухудшение обучаемости, появление эпилептиформ-ной активности.

Моносиалоганглиозид GM1 хорошо внедряется в мембраны, причем особенно хорошо встраивается молекула G MJ% имеющая в своем составе С 2о-эритросфингозин. Возможно, это объясняется его более высокой способностью к мицеллообра-зованию. Он образует дископодобные мицеллы с М^ЗОО кД, имеющие гидродинамический диаметр около 60 нм.

Интересно, что мицеллы из моносиалоганглиозида GMI по-тенциируют действие ионофора грамицидина D. Ганглиозид-ные мицеллы с заключенными в них молекулами грамицидина включаются в модельную мембрану из фосфатидилсерина и изменяют ее проводимость для ионов калия. После добавления мицелл с ионофором увеличивается время открытия ионных каналов и изменяется их амплитуда.

¦ Таким образом, ганглиозидные мицеллы могут участвовать в ионтранспортном процессе в мембране, "маркируя" входы в селективные ионные каналы,

О механизмах и функциональной последовательности действия ганглиозидов известно мало. Встраивание экзогенных ганглиозидов, приводящее к перестройке мембранных ансамблей, изменяет ряд внутриклеточных процессов. Вызванная ганг-

132

лиозидами дифференциация сопровождается изменением активности Na5K*ATOa3bi, увеличением внутриклеточного уровня цАМФ, уменьшением включения меченого тимидина в ДНК и значительным удлинением фазы G{ клеточного цикла. Внедрение ганглиозидов вызывает немедленную перестройку мик-рофиламентной и микротубулиновой системы клеток.

Включение в мембрану экзогенных ганглиозидов усиливает аксональный ток гликозилированных белков и липидов, увеличивает количество гликопротеинов с терминальной манно-зой. Внедрение моносиалоганглиозида GM1 увеличивает в мембране количество эндогенных моносиалоганглиозидов и изменяет активность гликозилтрансфераз: усиливается активность эктофукозилтрансферазы при неизменности активностей сиалил-и галактозилтрансфераз. Внедрение в мембрану трисиалоганг-лиозида GTlb вызывает противоположный эффект.

Недавно выявлено влияние индивидуальных ганглиозидов на фосфорилирование гистона Hj и тубулина, причем в отношении фосфорилирования гистона были особенно эффективны GOJb > GDl* > GTia > GD3> а тубулина - Gxlb > GTla > GQlb > GDla. Показано, что тетрасиалоганглиозид Gglb проявляет зависимое от концентрации влияние на активность Са2+ -фос-фолипид-, Са 2+-кальмодулин-, цАМФ- и цГМФ-активируемых протеинкиназ

4.8.7. Межклеточное глнкозирование ганглиозидов

Своеобразный процесс межклеточного гликозилирования поверхностных гликолипидов и гликопротеинов осуществляется ферментами мембран. Полагают, что гликозилтрансферазы одной клеточной поверхности удлиняют, надстраивают (гликози-лируют) олигосахаридные цепочки гликолипидов и гликопротеинов соседней, противоположной поверхности. Важная регу-ляторная роль в этом процессе принадлежит ионам кальция. Са*+ препятствует образованию субстрат-ферментного комплекса между ганглиозидами и гликозилгрансферазами, а вытеснение его другими ионами способствует межклеточному гликозили-рованию.

Контактное гликозилирование, как предполагаемый механизм модификации клеточной поверхности в нейрональных мембранах, может быть особенно значимым в образовании синапсов. Вероятно, при этом происходит некая "подгонка" контактирующих мембран.

133

Роль гликозилирования в синаптической области согласуется с концепцией об участии сиалогликомакромолекул в синаптической передаче и формировании памяти. Полагают, что вхождение сиалогликомакромолекул в контактные зоны является важным звеном молекулярных механизмов в проторении определенных нейрональных путей. Возможно, именно ганглиозиды способствуют образованию ансамблей нейронов, устойчиво связанных друг с другом. Возникновение таких ансамблей исключительно важно для хранения и передачи информации.

4.8.8. Электрогенность ганглиозидов и ее модификация

Необычайная молекулярная вариабельность ганглиозидов сочетается с лабильной электрогенностью. Для каждой молекулы ганглиозидов характерен свой отрицательный заряд, обусловленный карбоксильной группой сиаловой кислоты. На 1 г ткани мозга приходится не менее 1,3-Ю18 анионных групп ганглиозидов. Число анионных групп и, следовательно, уровень отрицательного заряда могут быть объектом регуляции. В этом процессе особая роль принадлежит ферментам — нейрамини-дазам и сиалилтрансферазам. Они определяют число молекул N-ацетнлнейраминовой кислоты, присутствующих в ганглиозидах, и через цикл сиалирования — десиалирования — отрицательный заряд поверхности.

Сиалилтрансферазы и нейраминидазы находятся на поверхности синаптических мембран там же, где и субстраты, и являются внутренними компонентами синаптической области. В синаптосомальньгх мембранах содержится около половиньг ганглиозидов, нейраминидаз и сиалилтрансфераз. Иначе говоря, эти мембраны содержат в 5-6 раз больше ганглиозидов и в 6,5 раз больше нейраминидаз, чем другие плазматические мембраны мозга.

Существенное влияние на поверхностный заряд ганглиозидов в мембране оказывает конформация нейраминовой кислоты и ближайших радикалов. Отщеплению нейраминовой кислоты препятствует соседний N-ацетилгалактозамин. В силу этого гли-козидный кислород нейраминовой кислоты вместе с другими атомами, включающими и карбоксильный кислород N-аиетил-галактозамина, лежит как бы в "кислородной клетке":

134

Gal N Ac

Такая конфигурация атомов вокруг гликозидной связи защищает ее от действия фермента и способствует сохранению отрицательного заряда молекулы. Иная картина наблюдается с ганглиозидами, лишенными N-ацетилгалактозамина: GT3, GD3,

GM3> GM4

Нейраминовая кислота недоступна ферментам, когда карбоксильные группы близлежащих ганглиозидов соединены с Са2+:

— GalNAc G a IN Ас

В этом случае исключено не только устранение N-ацетил-нейраминовой кислоты, но и присоединение дополнительного числа ее молекул сиалилтрансферазами.

135

4.8.9. Лактонные формы ганглиозидов

Между карбоксильной группой N-апетилнейраминовой кислоты и ее гидроксильными группами могут возникать внутримолекулярные взаимодействия, приводящие к образованию лак-тонов — внутренних сложных эфиров.

В создании лактонов могут участвовать гидроксилы, расположенные'у 4, 7, 8 и 9-го атомов углерода нейраминовой кислоты. Лактоны могут возникать и с участием гидроксильных групп соседней галактозы, приводя к образованию 6-членного кольца:

Молекулы нейраминовой кислоты, находящиеся в димерной (а 2-8) связи, также образуют лактоны, по структуре аналогичные лактонам коломиновой кислоты, в которой карбоксильная группа одной молекулы связана с гидроксилом 7-го или 9-го атома углерода соседней нейраминовой кислоты.

Лактоны были обнаружены в ганглиозидах мозга. В нейтральной или слабокислой среде терминальная молекула нейраминовой кислоты полисиалоганглиозидов спонтанно образует лак-тон, а в более кислой среде этот процесс затрагивает и другие молекулы нейраминовой кислоты. Установлено, что ионы кальция предотвращают образование лактонов в терминальных молекулах нейраминовой кислоты,

ш Ганглиозиды, имеющие нейраминовую кислоту в лактон-ной форме, обладают иными физико-химическими свойствами, они не заряжены, нейтральны. Поэтому образование лактонов является процессом, изменяющим заряд молекулы, и в более общем виде является примером модификации структуры отдельного компонента ганглиозидов, приводящей к изменению информационной емкости всей сложной молекулы.

136

4.8Л0.О-ацетилирование ганглиозидов — один из

возможных механизмов изменения их структуры

В структуре нейраминовой кислоты очень важна боковая по-лиеидроксильиая группировка, уникальная среди олигосахаридных компонентов поверхности:

соон

Эта полигидроксильная группировка может быть дополнительно ацетилирована и, возможно, метилирована. В природе известно несколько производных О-ацетилнейраминовых кислот, в которых ацетилированы гидроксилы у 4, 7, 8 и 9-го атомов углерода:

н

I ооссн3

cH3coNHHle з1^он

|хо^ ^соон

7СНОН

йснон 9сн3он

н

I

с

I

НС

I

снососн,

i

снон

С/0Н

^соон

н

CH3CONH^f | J0H

НС. С'

| хсоон снон

I

снон

ch-OC0CH_

н

i ^ососн

с сн сн conh^I ! 20Н

нс

снон

соон

снон

I

сн3ососн3

137

н

CH,CONH^| | 2

| х0 VCOOH СНОСОСН-

снон

I

А—М-ацетил-4'0-»цетмл-Б—N - ацетил ¦ 7 -О- ацетил -В—N-ацетил-9-О-ацетил-Г~М-ацетил-4,9-ди-Оацетил Д— N-ацетил-7,9-дм-О-ацети л--нейраминоаая кислота

Пока неизвестно, осуществляется ли модификация ганглиозидов ацетилированием ферментативно и что является источником ацетила.

Появление дополнительных ацетильных групп изменяет структуру и конформацию нейраминовой кислоты и ее внутри -и межмолекулярные взаимодействия. Оно делает ее менее доступной сиалилтрансферазам и резко меняет способность ганглиозидов связывать металлы. Увеличивается структурное разнообразие индивидуальных ганглиозидов. Участки поверхности, занятые ацетилированными ганглиозидами, будут иметь иные архитектурные и опознавательно-информационные свойства.

В настоящее время считают, что N-ацетилнейраминовая кислота выполняет антиадгезывную роль в гликоконъюгатах поверхности, маскируя специальные рецепторные стороны. Баланс между сиало- и асиалоганглиозидами определяет адгезию и узнавание клеток. Специфическое присоединение нейраминовой кислоты к рецепторам является одним из механизмов, с помощью которого клетка модулирует свой потенциал узнавания и изменяет свое поведение.

¦ Таким образом, ганглиозиды вносят существенный вклад в функции нейрональных мембран. Ганглиозиды несут многочисленные отрицательные заряды, образуя поверхностный анионный слой с выраженным сродством к катионам. Все структурные изменения ганглиозидов за счет гликозилирования, ре-и десиалирования, ацетилирования, образования лактонов и взаимодействия с ионами, гликопротеинами, фосфолипидами и белками влияют, прежде всего, на их заряд и затрагивают электрогенную природу мембран. Сочетание необычайной структурной пластичности с лабильной электрогенностью и способностью к узнаванию друг

страница 27
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2020)