их молекул делает эти уникальные соединения участниками проведения нервного импульса в нейронах и регуляции этого процесса.

138

4.8.11. Иммунологические свойства ганглиозидов

Антитела специфически реагируют с олигосахаридной частью ганглиозидов независимо от того, прикреплена ли она к липидам, белку, нуклеиновой кислоте. В последнее время начинает вырисовываться и роль церамидной части в антигенных свойствах ганглиозидов.

Введенные интрацеребрально антигантлиозидные антитела нарушают функции ЦНС, причем эти изменения были следствием нарушения синаптических контактов. Особенно полезными в такого рода исследованиях оказались анти-СМ1 антитела, поскольку четко доказаны рецепторные функции GM1 и его большая экспонированность и доступность антителам на поверхности клетки в экстраклеточном пространстве. Введение анти-G^ji антител ингибирует обучение путем блокирования стадии консолидации, задерживает развитие молодых животных, блокирует обезболивание морфином и седативное действие резерпина, нарушает некоторые холинергические функции в гипоталамусе.

Как уже упоминалось выше, ганглиозиды могут обеспечивать некоторые сигнальные механизмы, регулирующие последовательность процессов развития ЦНС. Это подтвердилось при исследовании поведенческих, морфологических и химических изменений при введении aHTH-GM1 антител новорожденным животным. У молодых животных наблюдался дефицит в обучаемости, потеря пирамидных клеток, тонких корешков дендри-тов и миелина, а в соматосенсорном кортексе на 30% снижалось содержание ганглиозидов, галактозилцерамида и РНК. Точное выяснение дифференциального участия индивидуальных ганглиозидов в этих процессах может оказаться важнейшим ключом к синаптическим механизмам.

В последние годы накапливаются факты о роли ганглиозидов как физиологических модуляторов иммунного ответа лимфоцитов. Следует отметить, что уникальной иммунологической роли тимуса соответствует тот факт, что в составе его ганглиозидов преобладает N-гликолилнейраминовая кислота, присутствие которой в олигосахаридной цепочке придает ганглиозидам более выраженные антигенные свойства. При злокачественной трансформации В- и Т-лимфоцитов (лимфомы) опухолевые клетки "сбрасывают" со своей мембраны большое количество ганглиозидов, которые способны ингибировать действие макрофагов и естественных киллеров. С другой стороны, встраивание ганглиозидов в мембрану активирует естественные киллеры и помогает уничтожать опухолевые клетки.

139

4.8.12. Ганглиозидозы

Ганглиозидозы — наследственные заболевания, характеризующиеся распадом психических функций вплоть до идиотии, дегенерацией нейронов, демиелинизацией, прогрессирующим депонированием ганглиозидов в цитоплазме нейронов.

В 1881 г. британский офтальмолог У.Тей впервые описал врожденное заболевание, связанное с метаболизмом ганглиозидов. Оно теперь известно как болезнь Тей-Сакса, или СМ2-ганглио-зидоз. Второе нарушение обмена ганглиозидов — G^-ганглио-зидоз — было открыто на 84 года позже, в 1965 г. Описанные заболевания имеют пять общих признаков: 1) прогрессирующие умственные и двигательные расстройства с началом в детстве и летальным исходом; 2) аутосомальное рецессивное наследование; 3) нейрональный липидоз с накоплением GM1 или GM2 (иногда их содержание увеличивается в 100-300 раз); 4) накопление структурно-родственных гликолипидов, гликопротеинов, полисахаридов; 5) отсутствие или серьезный дефицит специфических лизосомальных гликогидролаз.

В последние годы к известным формам ганглиозидозов прибавились врожденные нарушения, связанные с дефицитом ферментов сиалндаз и фукозвдаз.

4.9. ИЗМЕНЕНИЕ СОСТАВА ЛИПИДОВ В ОНТОГЕНЕЗЕ

Наиболее быстрое увеличение содержания липидов мозга наблюдается после периода интенсивного синтеза ДНК и белка, т.е. в период, когда происходит рост нейронов, глиальный митоз, аксодендритная пролиферация, формирование синаптиче-ских связей и, наконец, миелинизация (табл.4.10).

До миелинизации липидный состав мозга сходен с другими органами, но миелинизация драматически изменяет состав липидов мозга. Правда, даже после завершения миелинизации (у человека этот период занимает более 20 лет) содержание общих липидов в мозге человека продолжает увеличиваться до 30 лет и только после этого начинается их медленное снижение. Причем это снижение касается прежде всего фосфолипидов и жирных кислот и едва ощутимо затрагивает содержание холестерина и цереброзидов.

Липиды развивающегося мозга подразделяют на 4 группы на основе преимущественных изменений в период миелинизации. Рассмотрим это на примере мозга крысы как объекта наиболее

140

изученного, у которого лостнатальная миелинизация наиболее выражена в период с 21-го по 40-й день.

Таблица 4Л0.

Содержание основных ганглиозидов мозга человека (в%) (G.O'Brieii, 1978)

Ганглиозиды Серое вещество Белое вещество новорожденные взрослые новорожденные взрослые

GM3 1 - 1

GM2 3,6 1,7 6,9 1,9

GM1 14,6 12,8 19,1 12,6

GDU 71,6 22,8 57,8 18,4

GDlb 1,8 23,5 2,1 30,4

GTI 7,3 31,2 3,4 27,9

Первая группа липидов — эфиры холестерина и ганглиозиды. Концентрация их резко меняется в первые 6 дней постнатального развития крыс. Содержание эфиров холестерина уменьшается от 2 мкмолей на 1 г сырой массы до концентрации, составляющей менее 5% от начальной. У крыс это снижение происходит задолго до начала миелинизации, что отражает пролиферацию клеток или очень раннюю дифференциацию гли-альных клеток.

Ганглиозиды на 3-й день постнатального развития составляют 27% от содержания во взрослом организме. Концентрация ганглиозидов за 24 последующих дня быстро увеличивается, достигая 90% от уровня взрослого животного. Спектр индивидуальных ганглиозидов также меняется: при рождении преобладает моносиалоганглиозид G^m, а затем увеличивается содержание дисиалоганглиозидов. Увеличение количества ганглиозидов и изменение их состава связано с ростом аксонов и ден-дритов.

Вторая группа включает цереброзиды, сульфатиды, сфинго-миелин, трифосфоинозитиды, фосфатидные кислоты, галакто-зилдиглицериды. На 3-й день постнатального развития их концентрация невелика (менее 10% от уровня взрослого), а затем резко увеличивается в период от 12-го до 18-го дня. Пять первых перечисленных липидов являются основными комлонен-

141

тами миелиновых мембран, их низкая концентрация при рождении подтверждает, что они локализованы в специальных мембранных структурах, которые появляются в мозге во время миелинизации. Полифосфоинозитиды и фосфатидные кислоты отличаются от других липидов этой группы, так как они продолжают заметно увеличиваться и после 24 дней, когда уровень других липидов этой группы стабилизируется.

Третья группа липидов включает фосфатидальэтаноламин, фосфатидальхолин, холестерин, фосфатидилсерин, фосфати-дилглицерин, концентрация которых составляет 12-34% от уровня взрослого организма и увеличивается во время миелинизации, но не столь значительно, как у липидов второй группы. Первые три представителя этой группы локализованы в мембранах миелина и нарастание их связано с миелинизацией.

Четвертая группа липидов охватывает три лииида мозга — фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ) и моно-фосфоинозитид, концентрация которых составляет 50-59% от содержания взрослого мозга и очень медленно увеличивается в период развития. Известно, что эти липиды являются повсеместными компонентами большинства мембранных структур и спектр их изменений не связан с преимущественными изменениями каких-либо специфических мембранных образований. Но в ходе онтогенеза в мембранах мозга увеличивается отношение ФЭ:ФХ и количество сфингомиелина. Диацильные формы фосфолипидов заменяются на плазмалогенные и значительно увеличивается микровязкость мембран.

¦ Таким образом, различные классы липидов характеризуются индивидуальным характером накопления в период созревания мозга.

Выводы

1. Для нервной ткани характерно особенно высокое содержание липидов — до 50% от сухой массы ткани. Наряду с этим установлено огромное разнообразие и наличие специфических только для мозга индивидуальных липидов.

2. Фосфолипиды нервной ткани составляют до 70% от суммарного содержания липидов в сером веществе и до 45-50% — в белом веществе мозга. Обнаружена необычайно высокая гетерогенность фосфолипидов мозга по сравнению с висцеральными органами.

3. Основной представитель стеролов в нервной ткани — холестерин, на долю которого приходится около 25% от суммар-

142

ного содержания липидов. В то же время в мозге взрослых животных мало эфиров холестерина.

4. Значительная часть сфинголипидов мозга представлена га-лактоцереброзидами и галактосульфатидами, количество которых в белом веществе значительно выше, чем в сером. Для мозга характерна высокая концентрация и большое разнообразие индивидуальных ганглиозидов.

5. Уровень свободных жирных кислот в мозге весьма невелик; напротив, установлено высокое содержание и огромное разнообразие жирных кислот в липидах нервной ткани. Основную массу жирных кислот липидов мозга составляют пальмитиновая 16:0, стеариновая 18:0, олеиновая 18:1 и арахидоновая 20:4 кислоты. В мозге идентифицировано около 40 индивидуальных жирных кислот, в том числе полиненасыщенных, длин-ноцепочечных и гидрокислот, которыми особенно богаты це-реброзиды и сульфатиды. Гетерогенность жирных кислот липидов мозга лежит в основе структурной лабильности мембран и определяет их важнейшие физико-химические свойства.

6. Содержание и соотношение отдельных классов липидов значительно изменяются в ходе развития и дифференцировки мозга. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в раннем постнатальном онтогенезе.

7. Установлены существенные различия в липидном составе важнейших мембранных образований нервной ткани. Обращает на себя внимание высокое содержание и чрезвычайное разнообразие ганглиозидов, особенно в мембранах нервных окончаний и в дендритах. Именно здесь наиболее полно проявляется функциональная роль этих специфических липидов, участвующих в связывании различных катионов (Na+,