Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

кже при прямом опре-

158

делении в нейроглии в отличие от нейронов найдены более высокие значения активности глюкозо-6-фосфатдегадрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, транскетолазы и других энзимов ПФП. Таким образом, в нейроглии пентозофосфатный путь является существенным путем метаболизма глюкозо-6-фосфата, в то время как в нейронах доминирует аэробный гликолиз, сопряженный с последующими реакциями цикла трикарбоновьгх кислот.

Фосфофруктокиназная реакция. Как уже упоминалось (см. табл. 5.2), основная масса глюкозо-6-фосфата в головном мозге используется в реакциях аэробного гликолиза. Важнейшим этапом гликолитической цепи, с точки зрения возможности контроля над скоростью гликолиза, является фосфофруктокиназная реакция. Активность фосфофруктокиназы (АТФ: D-фруктозо-б-фосфат-1-фосфотрансфераза, 2.71.11) в головном мозге и многих других тканях заметно ниже активности остальных ферментов гликолиза (см. схему 5.1), в силу чего эта реакция может лимитировать общую скорость потока метаболитов по гликолитической цепи.

В отличие от гексокиназы запас каталитической мощности фосфофруктокиназы относительно невелик; увеличение активности этого фермента под действием кинетических регуляторных механизмов происходит в ограниченных пределах. Поэтому при ряде экстремальных воздействий (гиперкапния, наркоз, гипоксия, гипотермия) скорость потока метаболитов по гликолитической цепи ограничивается именно на реакции фосфорилирования фруктоэо-6-фосфата.

Фосфофруктокиназа имеет тетрамерную субъединичную структуру и состоит из комбинаций протомеров: мышечной (М), печеночной (L ) и мозговой или тромбоцитарной (В) форм.

В головном мозге, как и в других тканях, в регуляции скорости фосфорилирования фруктозо-6-фосфата принимают участие одновременно несколько механизмов, однако их относительная роль в том или ином органе различна. Фосфофруктокиназа представляет собой поливалентный аллостерический фермент, активность которого подавляется АТФ и цитратом и стимулируется АДФ. Действие этих основных регуляторных факторов дополняется другими. В частности, АМФ и неорганический фосфат снимают ингибирующее действие АТФ; аналогичным образом влияет продукт реакции — фруктозодифосфат.

Изоферменты фосфофруктокиназы отличаются по чувствительности к ре-гуляторным факторам: В-форма наиболее, а М-форма наименее чувствительна к ингибированию АТФ; В-форма сильно активируется фруктозодифосфатом, в то время как М-форма почти не активируется. Определенную роль в регуляции активности фермента в мозге играет кальмодулин-зависимое фосфор или-рование; в последние годы установлено участие в этом процессе нейроспеци-фического белка S-100.

159

¦ Таким образом, рост отношения АТФ/АДФ как аллосте-рических эффекторов и компонентов цикла фосфорилирова-ния—дефосфорилирования фермента приводит к снижению фос-фофруктокиназной активности, а уменьшение отношения АТФ/ АДФ, напротив, повышает скорость реакции. По-видимому, этот механизм регуляции является ведущим в системе множественного контроля над активностью фосфофруктокиназы в головном мозге.

Необходимо подчеркнуть, что отношение АТФ/АДФ одновременно с фосфофруктокиназой контролирует и активность гексокиназы, причем направленность изменений — стимуляция или ингибирование — одинакова для обеих киназ. Это дало основание У.Лоури и соавторам рассматривать гексокиназу и фосфофруктокиназу в мозге как единый функциональный комплекс.

Двойной контроль над активностью важнейших энзимов гликолиза со стороны компонентов энергетического обмена является характерной особенностью головного мозга. Наличие синхронной регуляции одним и тем же фактором активности двух ведущих ферментов гликолитической цепи позволяет быстро и эффективно изменять скорость окисления глюкозы в клетках головного мозга в зависимости от изменений энергетического баланса.

Еще один механизм контроля над активностью фосфофруктокиназы, а именно — ингибирование фермента цитратом, в головном мозге играет, по всей вероятности, значительно меньшую роль, чем в других тканях. Это может быть обусловлено особенностями метаболизма лимонной кислоты в мозге.

Как известно, основным источником цитрата в мозге служит ацетил-КоА, образующийся при окислительном декарбоксилировании пирувата. В то же время в других тканях (например в печени) значительные количества ацетил-КоА для синтеза цитрата образуются при окислении жирных кислот, т.е. имеет место конкуренция между гликолизом и липолизом. Кроме того, в головном мозге взрослых животных лимонная кислота быстро окисляется в том же ком-партменте, где синтезируется, - в митохондриях, в силу чего концентрация этого метаболита в цитоплазме обычно не достигает значений, близких к К^ фосфофруктокиназы. Например, в головном мозге крыс расчетные концентрации цитрата составляют (3-5)-КГ5 М; значение К^ — (1 -3)-10~4М. В печени, сердечной мыище и других ингибирование фосфофруктокиназы цитратом играет большую роль и служит одним из надежных механизмов переключения от преимущественного окисления углеводов к окислению жирных кислот и наоборот.

Конечные этапы гликолиза в головном мозге. Реакции, следующие за образованием фруктозо-1,6-дифосфата, в головном мозге катализируются ферментами, активность которых достаточно высока (см. схему 5.1) и в 5-10 раз превышает активность гексокиназы и фосфофруктокиназы. Поэтому ни скорость рас-

160

щеплення фруктозо-1,6-дифосфата, ни последующие этапы превращения фосфотриоз обычно не лимитируют общую скорость аэробного гликолиза в мозговой ткани.

Рассматривая ферментативные превращения фосфотриоз, необходимо отметить характерную для нервной ткани локализацию изоферментов енолазы. В глиальных клетках обнаружен го-модимер аа, идентичный енолазе печени, в то время как изо-форма уу встречается только в нейронах. Установлена идентичность нейрональной формы енолазы и нейроспецифического кислого белка 14-3-2, описанного Б.Муром.

Как уже указывалось, в отличие от многих органов с интенсивным липолизом или интенсивно протекающим пентозофос-фатным циклом в мозге взрослых животных дополнительный поток в пул метаболитов гликолиза трехуглеродных фрагментов (фосфоглицериновый альдегид, фосфодиоксиацетон, глицерофосфаты и др.) имеет весьма ограниченное значение. Результаты экспериментов с различными 1 ^-предшественниками показывают, что на долю промежуточных компонентов гликолиза, образовавшихся из ^С-глицерата, в мозге приходится не более 2-5%. Это еще раз показывает важность для метаболизма головного мозга гексокиназной реакции, которая служит основным путем ввода углеродных компонентов в гликолитиче-скую цепь.

Конечным продуктом аэробного гликолиза является пирови-ноградная кислота, основные пути метаболизма которой приведены на схеме 5.3. Рассматривая их, необходимо учитывать, что цитоплазматический пируват с помощью протон-зависимой переносящей системы легко проникает через митохондриаль-ные мембраны и включается в метаболические превращения в обоих клеточных компартментах.

Что касается реакций образования пирувата из аминокислот серина, глицина, треонина, цистина и цистеина, протекающих в цитоплазме, то они наиболее интенсивно осуществляются в печени и почках. В головном мозге они играют весьма малую роль в пополнении пула пирувата из-за низкой активности ферментов и очень плохой проницаемости ГЭБ для этих аминокислот.

Три реакции связывают пируват с ЦТК: пируеатдегидроге-назная, пируваткарбоксилазная и НАДФ-малатдегидрогеназная; если две первые протекают исключительно в митохондриях, то реакция, катализируемая НАДФ-малатдегидрогеназой, так называемым "малик-энзимом", протекает как в митохондриях, так и в цитоплазме. Основным путем включения углеродного скелета пировиноградной кислоты в ЦТК в мозге служит пируват-

дегидрогеназная реакция, тогда как в других тканях — печени, сердечной и скелетных мышцах, почках и др. — большее значение имеют реакции карбоксилирования пирувата, в первую очередь пируваткарбоксилазная реакция.

Схема 5.3. Пути метаболизма пировиноградной кислоты (жир-ной стрелкой обозначен доминирующий путь утилизации пирувата в мозге)

Ферменты: 1 — аланинаминотрансфераза; 2 — лактатдегид-рогеназа; 3 — НАДФ-малатдегидрогеназа (ималик-энзим}); 4 — пируватдегидрогеназный комплекс; 5 — пируваткарбоксилаза

ал

ацетил-КоА

Легко обратимая аланинаминотрансферазная (АлАТ) реакция протекает в митохондриальном и цитоплазматическом компар-тментах; в связи с тем, что активность соответствующего фермента невелика, эта реакция играет относительно небольшую роль в метаболизме пирувата в мозге. Эксперименты с 14С-пред-шественниками позволили рассчитать, что лишь около 2% пирувата превращается в аланин в физиологических условиях.

Однако участие в трансаминировании двух важнейших метаболитов нервной ткани — глутамата и а-кетоглутарата — заставило исследователей более внимательно изучить этот минорный путь метаболизма пирувата. Высказано предположение, что пито плазматическая АлАТ может участвовать в регуляции конечных этапов гликолиза и утилизации глутамата.

Среди конечных этапов гликолиза и реакций, в которых участвует пировиноградная кислота, определенный интерес представляет лактатдегидрогеназная реакция. Подавляющая доля лактатдегидрогеназы (ЛДГ, L-лактат: НАД-оксидоредуктаза, 1.1.1.27) в большинстве тканей связана с цитоплазмой. Однако в головном мозге до 10% от общей лактатдегидрогеназной активности клеток обнаруживается в митохондриях. В других тканях митохондриальной лактатдегидрогеназы значительно мень-

162

ше; в печени, например, менее 1%. Предполагается, что это способствует более полному использованию конечных продуктов гликолиза (лактата и пирувата) в митохондриях.

ЛДГ и ее изозимы неравномерно распределяются между основными типами клеток мозга. Общая активность ЛДГ при расчете на 1 мг белка в глиальных клетках выше, чем в нейронах. На обогащенных фракциях и на культурах клеток показано преобладание "анаэробного" изофермента ДДГ5в глиальных клетках, в то время как для нейронов характерен "аэробный" изо-фермент ЯДГу Эти наблюдения, а также данные о ме

страница 32
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(24.10.2019)