Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

ньшей скорости поглощения кислорода глиальными клетками по сравнению с нейронами хорошо согласуются со сделанным Х.Хид-еном заключением о том, что нейронам свойственен аэробный обмен, тогда как метаболизм нейроглии адаптирован и к анаэробным условиям.

ЛДГ-реакция служит практически единственным путем метаболизма молочной кислоты в тканях животных, и лактат поэтому можно рассматривать как резервный фонд пирувата. Высокая активность ЛДГ, легкая обратимость этой окислительно-восстановительной реакции определяют ее важную роль в поддержании red-ox состояния пиридиновых нуклеотидов в клетке, в обеспечении динамического равновесия в системе пируват ^ лактат.

Пировиноградная кислота, образующаяся в мозге в ходе реакций гликолиза, интенсивно используется для дальнейших метаболических превращений. Наглядно свидетельствует об этом сопоставление данных о скорости утилизации мозгом глюкозы и пирувата. Так, в экспериментах на белых крысах установлено, что скорость утилизации глюкозы составляет 0,65-0,70 мкмоль-мин"1, а пирувата — 1,30-1,40 мкмоль^мин"1 в расчете на 1 г ткани. Для сравнения можно указать, что скорость утилизации пирувата в печени заметно ниже и равна в среднем 0,35-0,40 мкмольмин"1 на 1 г ткани.

Представление о соотношении активностей ферментов, катализирующих основные пути метаболизма пирувата в митохондриях тканей крыс, дают результаты, приведенные в табл.5.3.

Оценивая относительное значение каждого из основных метаболических превращений, в которых участвует пировиноградная кислота, необходимо подчеркнуть важную роль именно пируватдегидрогеназной реакции. Активность остальных ферментов, конкурирующих за пируват в митохондриях и вовлекающих этот субстрат в дальнейшие метаболические превращения, значительно ниже. Подробнее особенности контроля над процессом окислительного декарбоксилирования пирувата в

163

мозге будут рассмотрены в следующем разделе.

Таблица 5.3.

Активность ферментов, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты в митохондриях головного мозга, печени и сердце крыс (10~3 YE/r ткани)

Ферменты Кора больших полушарий головного мозга Печень Сердце

Пируватдегидрогеназа 752±40 405±56 544±43

Пируваткарбоксил аза 160+21 530±45 485±37

Лактатдегидрогеназа 480±35 170±9 104±19

Аланинаминотрансфераза 71±5 383±29 784±31

НАДФ-малатдегидрогеназа 85±7 78±4 9Ш1

¦ Суммируя приведенные в данном разделе сведения, необходимо еще раз подчеркнуть следующие специфические для мозга особенности реакций гликолиза и их регуляции in vivo:

1. особую важность для энергетического метаболизма мозга гексокиназной реакции как основного пути ввода окисляемых субстратов в гликолитическую цепь;

2. однонаправленную и синхронную регуляцию адениновы-ми нуклеотидами скорости наиболее медленных этапов гликолиза — гексокиназной и фосфофруктокиназной реакций, что позволяет объединить эти два фермента в единый функциональный комплекс;

3. специфическую для мозга внутриклеточную локализацию лактатдегидрогеназы не только в цитоплазме, но и в митохондриях, что дает возможность более полно использовать лактат и пируват в дальнейших превращениях в митохондриях.

5.5, ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И МЕХАНИЗМЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ЕГО СКОРОСТЬ В МОЗГЕ

Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) является универсальным окислительным механизмом клетки. Он представляет собой слож-164

ную амфиболическую систему, имеет несколько возможных путей ввода окисляемых метаболитов и оттока отдельных продуктов реакций, основные из которых представлены на схеме 5.4.

Схема 5.4. Цикл трикарбоновых кислот и сопряженные реакции

гликоген, глюкоза аминокислоты

аминокислоты

жирные кислоты,-аминокислоты

кетоновые тела

цитрат-----ацетил КоА

.оксалоацетат

Ь ft \

малат изоцитрат

.фумарат ^ а-ке1^глутарат^Г глутамат

су к цин ат-^г^"^ су к цин ил-КоА

кетоновые тела

аминокислоты жирные кислоты

5.5. L Пути пополнения пула метаболитов ЦТК в мозге

Источники образования ацетил-КоА. Важнейшим соединением, за счет которого постоянно пополняется пул компонентов ЦТК в большинстве тканей, служит ацетил-КоА — один из субстратов цитратсинтазной реакции. Это вещество может образовываться в целом ряде метаболических превращений. В митохондриях головного мозга основным поставщиком ацетил-КоА для окисления его в ЦТК служит реакция окислительного декар-боксилирования пировиноградной кислоты под действием пируват-дегидрогеназного комплекса.

В головном мозге взрослых животных до 80-90% пирувата подвергается окислительному декарбоксилированию с последующим окислением образующегося ацетил-КоА в ЦТК. В пе-

165

чени в этой реакции используется не более 15-20% субстрата, но активно функционирует другой механизм ввода пировино-градной кислоты в ЦТК — карбоксилирование ее под действием пируваткарбоксилазы до щавелевоуксусной кислоты.

Важным является и то, что в митохондриях головного мозга при самых-разнообразных воздействиях сохраняется доминирование пируватдегидрогеназной реакции над остальными путями метаболизма пирувата, несмотря на то, что скорость отдельных реакций обмена субстрата может меняться. Например, было показано явное преобладание окислительного декарбок-силирования пировиноградной кислоты при таких экстремальных состояниях, резко нарушающих энергетический баланс, как гипоксия, разобщение окислительного фосфорилирования, тяжелая форма гипертиреоза.

Напротив, в митохондриях печени, сердечной и скелетных мышц, почках и других органах при изменении функционального состояния, при метаболических сдвигах разной природы преобладающим может стать любой из основных путей метаболизма пирувата. Например, в митохондриях печени в условиях интенсивного глюконеогенеза или при голодании скорость реакции карбоксилирования пирувата в 5-10 раз и более превышает скорость ПДГ-реакции.

¦ Таким образом, окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, осуществляющее ввод этого метаболита в ЦТК, играет в головном мозге особо важную роль.

Большое значение ПДГ-реакции для метаболизма нервной ткани подтверждается также более высокой по сравнению с другими тканями чувствительностью ее к недостатку тиамина. Нарушение образования тиаминпирофосфата при В у-авитаминозе вызывает значительное угнетение окислительного декарбокси-лирования пирувата, особенно резко проявляющееся в головном мозге и приводящее к нарушениям его функциональной активности.

Регуляция активности сложного мультиэнзимного пируват-дегидрогеназного комплекса осуществляется несколькими путями. В настоящее время наиболее детально исследован механизм ковалентной химической модификации фермента. Этот механизм включает АТФ-зависимое фосфорилирование с помощью ПДГ-киназы, приводящее к образованию неактивного комплекса, и дефосфорилирование, катализируемое специфической фосфатазой, которое приводит, напротив, к образованию активной формы комплекса. Реакциям фосфорилирования-дефос-форилирования подвергается лишь один из компонентов ПДГ-

166

комплекса, а именно пируватдекарбоксилаза.

Фосфатазная реакция, т.е. активирование ПДГ-комплекса, стимулируется высокими концентрациями ионов Mg2+, низкими — Са24". Реакция фосфорилирования, т.е. инактинация ПДГ-комплекса, усиливается в присутствии высоких концентраций АТФ и ионов магния, но тормозится при возрастании уровня АДФ, который конкурирует в реакции с АТФ, т.е. важным фактором в регуляции взаимопревращений активной инеактивной форм ЦДХ-комплекса является внутримитохондриальное отношение АТФ/АДФ.

Во многих тканях это отношение сильно зависит от функционального состояния и прежде всего от типа преимущественного субстрата окисления. Например, в печени, почках, сердечной мышце при усилении окисления свободных жирных кислот (в условиях голодания или при богатой жирами диете) резко возрастает уровень длинноцепочечных ацил-КоА. Эти соединения нарушают перенос АТФ и АДФ через митохондри-глъные мембраны с помощью аденкннуклеотид-транслоказы, что приводит к повышению интрамитохондриального отношения АТФ/АДФ. В свою очередь, это способствует образованию неактивной фосфорилированной формы ПДГ-комплекса. Так, по данным П. Виланда и соавторов, после 24-часового голодания доля активной гформы ПДГ в 2,5-5 раз снижалась во всех тканях крыс, кроме головного мозга, где она оставалась практически неизменной.

Большое значение ПДГ-реакции в обеспечении энергетического обмена в мозге, а также то, что максимальная активность ПДГ-комплекса (около 1,8 мкмоль мин"1 г~') лишь немногим выше средней скорости потока пирувата (1,3-1,4 мкмолъ минн г"1) в мозге взрослого интактного животного, указывает на существование в нервной ткани тонкой и эффективной системы регуляции ПДГ-комплекса. Установлено, что доля активной дефосфорилированной формы ПДГ в мозге значительно выше, чем во многих других тканях: в мозге активная форма составляет около 70% от общей активности фермента в ткани; в сердце — 40-60, в печени, жировой ткани — около 20%.

Недавно высказана гипотеза о том, что регуляция фосфорилирования ПДГ-комплекса играет существенную роль в модуляции пластичности синапсов, поскольку обнаружена тесная корреляция между степенью фосфорилирования ПДГ и процессами тренировки и обучения.

Значительный вклад в регуляцию скорости окислительного декарбоксилирования пирувата вносят изменения концентрации конечных продуктов реакции — ацетил-КоА и НАДН, накопление которых в митохондриях ведет к торможению ПДГ-реакции. Следует отметить, что действие этих факторов включает как непосредственное ингибирование фермента продуктом реакции, так и влияние НАДН и ацетил-КоА на взаимопревращения фосфорилированной и дефосфорилированной форм ПДГ.

167

Ацетил-КоА и НАДН являются конкурентными ингибиторами фермента по отношению к свободному КоА или НАД+ соответственно. Наряду с этим оба метаболита служат положительными эффекторами ПДГ-киназы, катализирующей переход фермента в неактивную фосфорилированную форму.

Относительная роль этих факторов в регуляции ПДГ-реак-ции в мозге неодинакова. Концентрация НАДН, а точнее —-отношение НАД+/НА

страница 33
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(18.10.2019)