ДН является весьма лабильной величиной, особенно в митохондриях тканей с высокой интенсивностью окислительно-восстановительных процессов. Поэтому этот фактор участвует в контролировании скорости ПДГ-реакции как в головном мозге, так и в других тканях. Напротив, регуляторная роль другого продукта реакции — ацетил-КоА — в головном мозге меньше, чем в других тканях, которые способны к окислению больших количеств свободных жирных кислот и, следовательно, к значительным изменениям в концентрации ацетил-КоА.

Таким образом, в митохондриях головного мозга доминирующий путь метаболизма пировиноградной кислоты — окислительное декарбоксилирование — контролируются главным образом изменением отношения АТФ/АДФ и НАД+/НАДН в митохондриях. Опыты с 214С-пируватом показали, что скорость использования образующегося в ПДГ-реакции ацетил-КоА для синтеза цитрата в головном мозге в 3,0-4,5 раза выше, чем в печени, почках и сердце.

Свободные жирные кислоты и кетоновые тела как источники ацетил-КоА в мозге. Образование ацетил-КоА для цитратсин-тазной реакции может происходить также в реакциях окисления свободных жирных кислот или кетоновых тел, а также в ходе метаболических превращений ряда аминокислот. Однако оба эти пути пополнения фондов ацетил-КоА, имеющие большое значение для многих тканей, в мозге взрослых животных играют весьма скромную роль.

Например, в экспериментах с 14С глюкозой и ,4С пальмитиновой кислотой, выполненных на срезах мозга кролика, установлено, что до С02 и Н20 окисляется 385±15 нмоль глюкозы и лишь 0,02-0.04 нмоль жирной кислоты в расчете на I г ткани за 1 ч. Такая колоссальная разница в скорости утилизации двух энергетических субстратов объясняется низкой активностью ферментов, лимитирующих окисление свободны* жирных кислот в мозге взрослых животных, в первую очередь — низкой активностью апил-КоА-синтазы.

Напротив, в головном мозге растущих животных свободные жирные кислоты и особенно кетоновые тела окисляются гораздо интенсивнее, чем у взрослых. Это обусловлено несколькими факторами. Во-первых, более высокой (в 8-15 раз) концентрацией кетоновых тел в крови в неонатальный период, когда животное получает в основном молочную пищу. Во-вторых, с воз-168

растом, по мере формирования гематоэнцефалического барьера, уменьшается скорость поглощения мозгом кетоновых тел из крови. Так, при одинаковой концентрации кетоновых тел в крови артериовенозная разница для мозга 16-20-дневных крысят в 3-4 раза выше, чем у взрослых.

Еще одним важным обстоятельством, обусловливающим более интенсивное использование кетоновых тел мозгом растущих животных, является высокая активность ферменту лимитирующих скорость этого процесса: 3-р-окси-бутиратдегидрогеназы, КоА-траясферазы р-кислот и ацетоадетил- КоА-тиолазы Активность первых двух энзимов обнаруживается в мозте уже при рождении, достигает максимума к 20-25-му дню, а затем резко снижается. У 20-25-дневных крыс активность этих ферментов в 2-3 раза выше, чем у взрослых животных. Аналогичный характер имеют возрастные изменения активности митохондриальной формы ацетоацетил-КоА-тиолазы. Однако общая активность фермента в нервных клетках наиболее высока у новорожденных животных, а затем постепенно снижается. Ранняя постнатальная индукция "ключевых" ферментов метаболизма кетоновых тел контрастирует со значительно более медленным возрастанием активности лимитирующих ферментов гликолиза, ЦТК, а также пируватдегидрогеназного комплекса. Из-за значительного (в 3,5-4,5 раза) преобладания активности ацетил-КоА-тиолазы над активностью ПДГ в мозге растущих животных ацетилирование свободного TCoA-SH происходит главным образом в тиолазной реакции, а у взгх>сльгх — в пируватдегидрогеназ-ной.

В головном мозге растущих животных ацетил-Ко А, образующийся в ходе метаболизма кетоновых тел, расходуется не только на окисление в ЦТК, но в значительной мере идет на процессы биосинтеза специфических липидов мозга. Интенсивное окисление кетоновых тел характерно именно для периода мие-линизации, роста аксонов и дендритов и образования функциональных синаптических комплексов.

Использование кетоновых тел в качестве источника ацетил-КоА, но уже не для биосинтетических реакций, а для окисления в ЦТК, т.е. в виде энергетических субстратов, возможно и в мозге взрослых животных при ряде экстремальных состояний; в частности, это имеет место при длительном голодании, когда на фоне исчерпания углеводных ресурсов организма резко возрастает концентрация кетоновых тел в крови за счет распада и окисления липидов из жировых депо. Аналогичные ситуации наблюдаются также при тяжелых формах диабета или гиперти-реоза. Но даже в этих условиях за счет окисления свободных жирных кислот и кетоновых тел покрывается не более 20% энергетических потребностей мозга.

Аминокислоты как источники ацетил-Ко А. Реакции превращения свободных аминокислот (тирозина, фенилаланина, лейцина, лизина, триптофана и др. ), ведущие к образованию ацетил-КоА, у взрослых животных: наиболее интенсивно протекают в печени и почках, где они могут эффективно пополнять пул

169

этого метаболита. В головном мозге роль такого пути образования ацетил-КоА весьма незначительна.

Превращения этих аминокислот, а также кетоновых тел в мозге взрослых животных сосредоточены главным образом в "малом" (глутаминсинтезирующем) компартменте, где особенно ярко проявляется анаболическая функция ЦТК. Морфологически этот компартмент приурочен к глиальным клеткам. Напротив, катаболическая, энергетическая функция ЦТК наиболее четко проявляется в "большом" (энергетическом) компартменте мозга, где интенсивно протекают реакции аэробного окисления глюкозы (см. гл. 2).

Скорости метаболических потоков для мозга мышей составляют: 1,25 мкмоль субстрата (ацетил-КоА) или 0,30 мкмоль субстрата за 1 мин в расчете на 1 г сырой массы ткани для "большого" и "малого" компартментов соответственно. Обмен метаболитов между компартментами осуществляется относительно медленно; скорость потока в данном случае составляет в среднем 0,14 мкмоль субстрата/ мин в расчете на 1 г ткани.

Использование аминокислот в качестве предшественников компонентов ЦТК Свободные аминокислоты, а также аминокислоты, образующиеся при расщеплении белков, могут претерпевать окисление и превращения их в различные компоненты ЦТК Как известно, существует несколько путей вхождения аминокислот в ЦТК, причем относительная роль их в пополнении пула метаболитов ЦТК различна в разных тканях.

Наиболее интенсивно метаболизм аминокислот протекает в печени, где эти соединения играют значительную роль в энергетическом обмене. В мозге взрослых животных свободные аминокислоты, плохо проникающие через ГЭБ, не могут рассматриваться как важные энергетические источники. Исключение в этом отношении составляют аминокислоты глутаминовой группы. Более детально их роль и пути метаболизма рассматриваются в специальном разделе (см. гл.2. 2), здесь лишь уместно упомянуть, что для головного мозга характерны высокое содержание аминокислот этой группы (табл.5.4) и значительная активность ферментов их обмена в митохондриях.

Активность аспартатаминотрансферазы (L-аспартат: 2-оксог-лутаратаминотрансфераза, 2.6.1.1) в митохондриях мозга взрослых крыс составляет в среднем 30-35 мкмоль субстра-тамин-1 в расчете на 1 г ткани, что в 7-10 раз превышает активность фермента в мозге новорожденных животных и значительно выше, чем в митохондриях печени. Высокая активность трансаминаз и глутаматдегидрогеназы в митохондриях головного мозга, а также результаты опытов с 14С-аминокислотами указывают на возможность использования аминокислот этой группы в качестве дополнительного энергетического источника, что особенно важно при различных экстремальных состояниях, когда повышаются энергетические потребности мозга или замедляется поступление в мозг глюкозы.

170

Таблица 5.4.

Средние данные о содержании аминокислот глутаминовой группы в головном мозге и печени крыс (по данным Дж.Роуза, 1970, с доп.)

Аминокислоты Содержание в целой ткани, мкмоль/г Содержание в обогащенных фракциях коры больших полушарий мозга, нмоль/г белка

мозг печень нейроны нейроглия

Глутаминовая кислота 7,3-9,5 1,5-1,7 14,2±2,1 23,0±2,9

Глутамин 3,8-4,7 1,8-2,3 6,9±1,4 4,8±0,6

Аспарагиновая кислота + аспарагин 4,8-5,8 0,4-0,7 6,0±1,5 6,3±0,8

ГАМК 1,9-2,4 Следы 3,1 + 1,1 4,1±0,4

Из других путей метаболизма аминокислот, которые играют относительно небольшую роль в энергетическом метаболизме головного мозга, можно упомянуть превращение аспартата и аспарагина в оксалоацетат, а также аланина и серина — в пируват. Очень невелико и значение аминокислот как предшественников компонентов ЦТК — сукцинил-КоА (изолейции, метионин, валин) и фумарата (тирозин, фенилаланин).

¦ Итак, основным путем ввода окисляемых субстратов в ЦТК в головном мозге служит образование ацетил-КоА в пируватде-гидрогеназной реакции. Дополнительным источником для пополнения пула метаболитов ЦТК могут быть аминокислоты глутаминовой группы, в то время как кетоновые тела и свободные жирные кислоты интенсивно окисляются лишь в мозге растущих животных.

Промежуточные компоненты ЦТК для разнообразных синтетических реакций в мозге в отличие от других тканей используются в незначительных количествах. Именно этим объясняется, что интенсивность потока метаболитов через ЦТК в головном мозге прямо пропорциональна потреблению кислорода тканью.

При рассмотрении особенностей регуляции ЦТК в головном мозге прежде всего следует остановить внимание на тех его неравновесных стадиях, которые являются лимитирующими. В табл.5.5 приведены значения активностей ферментов ЦТК и

171

Таблица 5.5.

Содержание основных компонентов и активность ферментов ЦТК в головном мозге и печени крыс

Компоненты ЦТК Содержание, мкмоль/г ткани Ферменты ЦТК Активность ферментов в митохондриях, мкмоль субстрата • мг белка"1 за 1 мин мозг печень мозг печень

Ацетил-КоА* 11,0±0,9 4,0-5,0 Цитратсинтаза 8,210,3 6,410,3

Оксалоацетат 7,4910,35 9,01±0,40 Цитра