ованы и ферменты синтеза медиатора, митохондрии для энергетического обеспечения этого процесса, системы белков-транспортеров, способствующих узнаванию и обратному захвату молекул нейромедиатора. Этот последний механизм, по-видимому, существенно экономит затраты на синтез готового нейромедиатора и участвует в регуляции срока его действия.

В отличие от биохимических процессов выброса нейромедиаторов из пресинапса, имеющих общий характер, постсинаптическое действие нейромедиатора прекращается самыми разнообразными способами: разрушением его определенными ферментами, либо быстрым поглощением из области синапса гли-альными клетками, либо обратным захватом его в пресинаптическую терминаль. В качестве примера существования разных механизмов утилизации нейромедиаторов из синапса можно привести механизмы процессов, происходящих в холинергиче-ском, глутаматергическом и ГАМК-ергическом синапсах.

Механизм разрушения ацетилхолина преимущественно связан с работой фермента — ацетидхолинэстеразы, который располагается на постсинаптической мембране и быстро гидроли-зует медиатор после взаимодействия с рецепторами. В глутаматергическом синапсе механизм удаления нейромедиатора заключается преимущественно в поглощении L-глутамата окружающими глиальными клетками. L-глутамат превращается в глутамин с помощью фермента глутаминазы, находящейся в глиальных клетках. В ГАМК-ергическом синапсе преобладает система обратного захвата медиатора.

8.7. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕЙРОРЕЦЕПТИИ

В биохимии и физиологии нервной системы длительное время доминировала точка зрения, согласно которой местом актив-

257

ных пластических изменений нейронов является лресинапти-ческая мембрана. Были представлены многочисленные свидетельства, касающиеся сдвигов количества квантов нейромедиатора в процессе обучения, памяти, выработки условных рефлексов и др. Постсинаптическим мембранам отводилась либо пассивная роль, либо они вообще не рассматривались в качестве активных участников событий в нервных клетках. Впоследствии стало ясно, что процессы, происходящие в плазматической или синаптической мембране нейрона, являются одними из ключевых для понимания интегративных функций ткани мозга, решения проблем обеспечения эффективного взаимодействия между нервными клетками. В последние десятилетия особое внимание было обращено на изучение структурных компонентов постсинаптических мембран, в частности нейрорецеи-торов. Исследования тонкой структуры и функции нейроре-цепторов показали их важную роль в трансформации химического сигнала в биоэлектрические потенциалы и в передаче информации на внутриклеточные реакции, которые определяют метаболизм нервной ткани.

Следует отметить, что нейрорецепторы расположены как на мембранах нейронов, так и на мембранах глиальных клеток. Однако у последних они имеются в ограниченном наборе и числе. Рецепторные системы, расположенные на глиальных элементах, отличаются от нейрональных весьма важным моментом — они не способны продуцировать ответные реакции клеток в виде оперативных единиц информации. Иными словами, они не генерируют потенциалов действия. Как правило, глиальные клетки реализуют свое действие через внутриклеточные и межклеточные трофические регуляторные реакции, участвуя в метаболизме нейрон-глия (хотя некоторые общие модулирующие влияния они способны передавать через сеть астроцитов, — см. главу, где рассматриваются взаимодействия нейронов с глией).

Несмотря на огромное разнообразие клеточных рецепторов на мембране нейрона, их можно подразделять на два основных класса, которые различаются по механизмам действия и скорости проведения сигналов. Существуют быстродействующие ио-нотропные и медленнодействующие метаботропные рецепторы^ скорость действия первых составляет миллисекунды, в то время как у последних они находятся в секундно-минутном диапазоне. Время действия нейрорецепторов определяется структурной организацией рецепторных компонентов.

Быстродействующие рецепторы содержат в своей структуре ионный канал, открывающийся при контакте с нейромедиато-258

ром. Медленнодействующие рецепторы представляют собой комплекс из нескольких белков, которые при воздействии нейромедиатора последовательно меняют конформацию и в конечном счете активируют синтез или выход вторичного, уже внутриклеточного, медиатора (циклических нуклеотидов, диацил-глицерола, инозитолфосфатов, Са2+; рис.8.4). Эти два класса рецепторов обозначают нередко как рецепторы I и II класса (типа). Для правильного восприятия терминологии целесообразно также указать, не рассматривая пока детали, что рецепторы класса II содержат в числе белков, передающих сигнал, так называемые G-белки. Их нередко упоминают, обозначая рецепторы этого класса.

А г он ист Агониип

ш

ГГФ

Рис. 8.4. Организация нейрорецепторов класса 1 (Л) и класса 2 (Б): X — вид пропускаемых ионов; R —рецептор; Е — эффектор-ныи энзим; G —G-белок

Кроме охарактеризованных выше двух классов рецепторов существуют еще три особые группы рецепторов, которые хотя и присутствуют в нервной системе, но пока представляются не связанными прямо со специфическими функциями последней. К ним относятся рецепторы, переносяшие свои лиганды через мембрану (трансферины, некоторые липо протеины и др.), рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью (рецепторы инсулина и ряда факторов роста -клеток) и, наконец, своеобразная группа, которая при взаимодействии с лигандом претерпевает частичное протеолитическое расщепление. В настоящем руководстве мы не рассматриваем эти группы рецепторов.

259

К первому классу рецепторов принадлежат никотиновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы ГАМКА, глицина, а также часть рецепторов глутамата и аспарагиновой кислоты (табл.8Л). Рецепторы катехоламинов, серотонина, ГАМКВ и ряда пептидных соединений, а также мускариновые рецепторы ацетилхолина и некоторые из рецепторов глутамата относят ко второму классу (табл.8.2). Последние типы рецепторов через систему вторичных посредников вызывают изменения в активности протеинкиназ, способных фосфорилировать мембранные белки, включая ионные каналы.

Таблица 8.1

Структура, общий характер и функции рецепторов класса I

Тип рецептора Преимуществен -ная функция Мг, кД Субъединицы

Холинергический (никотиновый) Возбуждающая 250 (пентамер) а 40-50 Р 50-54 у 56-60 6 58-65

ГАМКА Тормозная 230-260 (пентамер) У \ 4*-58

Глугаматный (ионотропный, NMDA) Возбуждающая 240-400 90-10

Глициновый Тормозная 246 а 48 Р 58

Таблица 8.2

Масса белков рецепторов класса II

Рецептор Мг, кД

Ад рене р ги чески й 58-80

Глугаматер гически й 90-ПО

Холинергический (мускариновый) 85-105

Дофаминовый 72-94

Опиатный 53-65

Серотониновьш 67

260

Следует отметить, что в последние годы обнаружена группа нейрорецепторов, связь которых с ионными каналами осуществляется через G-белки, не сопряженные с перечисленными выше вторичными мессенджерами. Хотя в такую систему рецепции и не включены протеинкиназы, тем не менее участие G-белка в трансформации сигнала значительно увеличивает время действия по сравнению с нейрорецепторами класса 1.

Фундаментальным свойством всех нейрорецепторов является их лабильность и высокая скорость синтеза самого рецептора. Это свойство рецепторов конрастирует с более жесткой запрограммированностью синтеза белковых компонентов мембран, которая обычно наблюдается у других (не нервных) типов тканей. В нейронах развиты механизмы непрерывного синтеза рецепторов и их быстрой утилизации либо путем интернализа-ции, либо с помощью пиноцитоза. Высокая скорость обновления нейрорецепторов обусловлена, по-видимому, необходимостью изменения "информационной емкости55 и "пропускной способности" нейрона. В этом случае генетический аппарат клетки способен, интегрируя всю приходящую информацию, "принять решение" путем перестройки синтеза белковых компонентов мембран. В этом скрыта одна из причин уникального свойства нейронов и нервной ткани в целом —- пластичности.

Таким образом, основная роль нейрорецепторов сводится к созданию специфических информационных входов, организующих единый функциональный ансамбль нейронов. Именно совокупность рецепторов определяет лицо клетки и ее реакции на поступление разнообразных химических сигналов.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе модуляции эффективности синаптической передачи, в которых важную роль играют рецепторные процессы, имеют альтернативу. С одной стороны, это изменение чувствительности (сродства) к рецептору, с другой — увеличение или снижение количества активных рецепторов на мембране. Заслуживают внимания и гипотезы, касающиеся посттрансляционной модификации нейрорецепторов, которая позволяет изменить количественные параметры их функционирования.

Внимание к проблемам нейрорецептии со стороны биохимиков, фармакологов и физиологов обусловлено еще и тем, что причиной многих дисфункций нервной системы является нарушение целостности мембранных компонентов как нейронов, так и глиальных клеток. Отметим, что существующие успехи в лечении некоторых нервно-психических заболеваний связаны в большей мере с прогрессом в исследовании именно молеку-

261

лярных свойств ряда рецепторов (бензодиазепиновых, дофаминовых, холино- и адренорецепторов, рецепторов пептидных и стероидных гормонов). Оказалось, что многие нейрорецепторы выполняют роль избирательных мишеней действия известных лекарственных препаратов (см. гл.12). Исследования в этой области нейробиологии служат сейчас постоянным источником для целенаправленного поиска и создания новых классов фармакологических средств, обладающих улучшенными терапевтическими свойствами.

8.8. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОРЕЦЕПТИИ

Наиболее широко распространенным и разработанным методическим подходом для количественного анализа взаимодействия нейромедиаторов со своими рецепторами на мембране клетки является радиолигандный метод. Суть этого метода заключается в изучении параметров связывания радиоактивного лиганда (нейромедиатора, агониста или антагониста) с мембран-но-связанным