на и глютена в желудочно-кишечном тракте, среди которых обнаружены аналоги энкефалинов — казаморфин и глюторфин. Пока неясны количества, в которых они могут образоваться, степень их всасывания и их вклад в баланс опиоидов организма.

Рассматривая пептидные опиоиды, нельзя не упомянуть обнаружение в организме опиоидов непептидной природы. К ним относятся сальсолинол и р-карболины, образующиеся особенно интенсивно при алкоголизме (см. глЛ2), а также некоторые количества кодеина, морфина, 6-ацетил-морфина и некоторых других алкалоидов, находимых в организме животных и человека вне связи с наркоманиями, алкоголизмом и особенностями диеты. Понятно некоторое недоумение, которое эти данные вызывают, но сейчас работы по выявлению этих соединений не вызывают методических возражений. Дискутируется вопрос о месте их синтеза. Предполагается, что синтез некоторых из них могут осуществлять какие-то бактерии в кишечнике из предшественников, поступающих с растительными продуктами.

Представитель третьего семейства НП — адренокортикотроп-ный гормон (АКТГ) — давно известен как гипофизарный гормон, функция которого состоит в индукции выделения корти-костероидов из надпочечника. Сейчас, однако, доказаны его синтез в ряде отделов мозга (например в аркуатньгх ядрах) и прямое участие в таких функциях мозга, как уровень внимания к внешним сигналам, запоминание, обучаемость. Установлена ключевая роль для осуществления последних функций фрагмента молекулы АКТГ с 4-го по 7-й а.о. — MEHF. Этот же фрагмент с той же функциональной характеристикой выявлен у меланотропных пептидов. Синтезирован ряд аналогов MEHF,

308

которые предполагается использовать для стимуляции внимания и запоминания человека.

Четвертое семейство НП, включающее вазопрессины и ок-ситоцины, четко объединяется общностью структуры и преимущественного места секреции — нейрогипофиза. Синтез этих НП происходит главным образом в гипоталамусе, и они представлены в ряде отделов мозга. Вазопрессин давно известен как гормон — дистантный ингибитор диуреза и вазопрессор, а оксито-цин —как стимулятор сокращения матки при родовой деятельности. Однако сейчас стало очевидным их участие в формировании долговременной памяти. Дискутируется вопрос о том, является ли это действие прямым или осуществляется через действие на эмоциональное состояние и избирательное внимание. Вазопрессин является при этом стимулятором, а оксито-цин — частичным ингибитором.

Пятое семейство НП получило название — панкреатические пептиды — в значительной мере по месту первичного обнаружения. Название это, хотя и общепринято, является иногда источником недоразумений, ибо, например, инсулин, являющийся типичным полипептидным гормоном поджелудочной железы, не имеет ничего общего с этими НП ни по структуре, ни по главным функциям. Наиболее изученный представитель панкреатических пептидов — нейропептид Y (HnY) — широко представлен не только в органах желудочно-кишечного тракта, но и в головном мозге. Он является участником поддержания тонуса сосудов мозга и организма в целом. Он же стимулятор пищедобывательного поведения; это его свойство неожиданным образом сочетается с некоторым анксиолитическим действием.

Наиболее изученный представитель шестого семейства НП — вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) — подобно HnY был впервые обнаружен в желудочно-кишечном тракте. Однако именно он (наряду с холеиистокинином) содержится в особенно высоких концентрациях в коре головного мозга. Несомненной является его способность снижать тонус гладкой мускулатуры сосудов, в том числе мозга и бронхов. В последнее время показано его участие в формировании полового поведения и функциях органов репродукции.

В связи с данными о регуляции сна ВИП отметим существование еще одного пептида, способного усиливать процессы, лежащие в основе сна. В данной классификации не удалось сформировать семейство, в которое входил бы так называемый пептид дельта-сна (ПДС). Он стоит по структуре и другим при-

309

знакам особняком по отношению к другим НП. Его наиболее выраженное действие проявляется в индукции дельта-волновой активности мозга, регистрируемой электроэнцефалографи-чески и характерной для ортодоксальной фазы сна. Практически важна также его способность облегчать стрессовые состояния.

В коре головного мозга наряду с вазоактивным интестиналь-ным пептидом очень высоко содержание представителя седьмого семейства НП — холецистокинина-8. Первично найденный опять-таки в желудочно-кишечном тракте, он оказался чрезвычайно мощным ингибитором пищедобывательного поведения. Введение его в количествах порядка 10"10 — 10"12 г в третий желудочек мозга длительно голодавших животных на несколько часов снимало пишедобывательное поведение.

Еще меньший по размеру вариант холецистокинина, содержащий всего 4 аминокислотных остатка, оказался одним из внутренних факторов, индуцирующих состояние тревожности и страха.

Наиболее изученный представитель восьмого семейства НП — вещество Р —является первым из НП, который был идентифицирован как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов, из которых особенно интересно его участие в индукции нейрогенного воспаления.

Нейротензин — десятое семейство НП — сходен с опиоид-ными НП по обезболивающей активности (особенно при центральном введении), но реализуется этот эффект не через опио-идные рецепторы; структурным сходством нейротензин не обладает. Характерным является сочетание у нейротензина анал-гетической активности с гипотермическим и гипотензивным действием —интересным в медицинском плане.

Самый мощный из известных гипотермических факторов — бомбезин — является представителем одиннадцатого семейства НП. Глубокое снижение температуры он вызывает при центральном введении. Интерес к нему связан, в частности, с его возможной ролью при зимней спячке.

Два НП — брадикинин {двенадцатое семейство) и ангиотен-зин II (тринадцатое семейство) — давно исследуются главным образом как факторы, участвующие в формировании тонуса сосудов. Брадикинин и его аналоги являются вазодилятатора-ми, ангиотензин II — вазоконстриктор. Известные пути их синтеза не связаны с нервными клетками, хотя ряд эффектов реализуется посредством влияния на синаптическую передачу (на-

310

пример ангиотензин II —на адренергические синапсы). Оба пептида обнаружены в головном мозге, причем установлена способность ангиотензина II возбуждать жажду при центральном введении.

Названия НП четырнадцатого семейства нередко приводят к недоразумениям. Так, в англоязычной литературе они называются "calcitonin gene related peptides" и обозначаются как CGRPs. В данном случае точный перевод —• "пептиды, кодируемые геном, подобным гену кальцитонина" — является слишком громоздким. Поэтому все чаще используется в качестве тривиального названия термин ко-кальцигенин. Биологическая активность ко-кальцигенина проявляется очень наглядно — введение всего лишь около 1СГ*4 моля этого НП под кожу человека вызывает довольно длительное расширение артериол, усиление кровотока и (особенно совместно с веществом Р) диапе-дез из сосудов форменных элементов крови. Вместе с ВИП и HnY ко-кальцигенин участвует в регуляции тонуса сосудов мозга, коронарных сосудов и др.

НП пятнадцатого семейства — атриопептиды — до последнего времени считались факторами сугубо периферического происхождения и действия. Главный их источник — кардио-миоциты предсердия. Атриопептиды значительно усиливают диурез и особенно натрий-урез. Сейчас, однако, доказано, что атриопептиды синтезируются и в головном мозге. Таким образом, история их исследования подобна описанной выше для ряда пептидов, обнаруженных сначала на периферии, а затем в головном мозге. На очереди — выявление их функций в ЦНС.

Наконец, НП шестнадцатого семейства —- эндозешты — являются негативными регуляторами рецепторов ГАМК. Если сама ГАМК является тормозным медиатором, участвующим в разнообразных процессах, в том числе в транквилизации —снижении тревожности, успокоении, то эндозепины, напротив, вызывают тревожность и проконфликтное поведение. По-видимому, подавление ГАМК-ергической трансмиссии, очень широко представленной в мозге, позволяет предполагать у эндозе-пинов и другие проявления биологической активности, но исследования этой группы НП начаты сравнительно недавно.

Приведенные краткие характеристики биологической активности НП —представителей различный семейств — далеко не исчерпывают всего многообразия их функций. Более подробная, хотя и опять-таки заведомо не исчерпывающая картина биологической активности, представленная в табл.9.4 и 9.5, позволила предположить, что система регуляторных пептидов

311

образует так называемый функциональный континуум. Это обозначает то, что, с одной стороны, каждый из пептидов (табл.9.3-9.5) обладает уникальными свойствами, уникальным комплексом активностей. С другой стороны, многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией "пакет программ" для включения или модуляции определенного комплекса функций. Набор таких комплексов настолько велик, что создается возможность относительно плавного, непрерывного перехода от одного к другому комплексу совместимых функций. С определенными оговорками можно сравнить образующуюся систему с периодической системой элементов, где каждый элемент уникален и в то же время существует в определенной степени постепенный переход от одного комплекса свойств к другому. Представление о функциональном континууме пептидных регуляторов позволяет понять биологический смысл их необычайного многообразия. Указанное выше число уже открытых пептидных регуляторов — свыше 600, по-видимому, значительно меньше их действительной численности, если учесть, что каждый год приносит открытие не только ряда пептидов, относящихся к уже известным семействам, но и новых семейств пептидов.

Кроме обеспечения разнообразнейших комплексов биоактивностей пептидный континуум выполняет еше одну