Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

уже упоминалось, к образованию у-эндорфина и опять-таки НП, имеющего уникальную функциональную характеристику; отщепление концевого аминокислотного остатка от у-эндорфина приводит к образованию а-эндор-фина, весьма своеобразного по функциям, и т.д. Такое переплетение синтеза и распада новых НП входит в характеристику биохимических особенностей этих регуляторов, рассматриваемых подробно в следующем разделе.

Сигнальный пептид . 1 9

H2N

Нейрофизин

дазопрессин

107

Ш1

vm?A

СООН

Гшопептид

Гистадан - ишсйциновш пептад(РНХ)

-соон

Вазоактибиый интестинальный пептид

103 №

-соон

ХЦК-8

хцк-зз

ЩК -39

Холецистокинцн(ХЦК) - 58

Рис.9.2 Пептиды-предшественники вазопрессина, нейрофизина, ВИП, холецистокининов. Звездочками обозначены положения пар

диаминокислот

318

9.3. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОПЕПТИДОВ, ОТЛИЧАЮЩИЕ ИХ ОТ ОБЫЧНЫХ, КЛАССИЧЕСКИХ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ

Возникает вопрос, какие биохимические свойства НП определяют их функциональные отличия от обычных мономолекулярных нейромедиаторов? Наиболее очевидными представляются следующие особенности.

1. Большая, в общем, продолжительность существования НП в жидких средах организма, в особенности НП среднего и большого размера с числом аминокислотных остатков, превышающим 14-20; это обусловливает длительность внутрисинаптиче-ской модуляции и возможность дистантного действия на отдаленные синаптические системы.

2. Наличие определенной, нередко высокой и специфичной, активности у продуктов неполного протеолиза НП; протеолиз ряда НП нельзя рассматривать как простую инактивацию, происходит в той или иной степени трансформация их активности.

3. Очень большое число различных НП, намного превосходящее (в 10-30, а возможно, и большее число раз) численность обычных нейромедиаторов; это создает не только количественные, но и качественно новые возможности "сотрудничества" разнообразных НП и нейромедиаторов в пределах одного нейрона, одной терминали.

Первая особенность — продолжительность существования НП в таких средах организма, как плазма и цереброспинальная жидкость, охарактеризована в табл.9.7 и 9.8 в сопоставлении с другими регуляторными соединениями. В расщеплении НП принимают участие на "паритетных" началах протеазы клеточных мембран и протеазы межтканевых жидкостей. Эти процессы сочетаются с диффузией, рассеиванием ряда НП из синаптической щели.

Часть малых пептидов, состоящих из 2-8 а.о., имеет сроки полураспада, близкие к катехоламинам. Однако значительная часть малых и все средние НП намного стабильнее in vivo, чем мономолекулярные медиаторы, что определяет возможность пролонгирования ими действия обычных нейромедиаторов в синапсах, где последние сосуществуют и взаимодействуют с НП, а также возможность их более или менее ограниченного дистантного действия.

Вторая особенность НП, отличающая их от обычных нейромедиаторов, как уже отмечалось выше, состоит в том, что про-теолитический распад НП является часто не простым актом

319

Таблица 9.7

Скорость распада нейропептидов в средах организма

Время полураспада Плазма крови in vitro Срезы и гомогенаты тканей in vitro Системное введение in vivo

J Ос-1 мин Брадикинин Энкефалин, мозг Ангиотензин II

(1-5) мин Энкефалин, ангиотензин II, вазопрессин, тиролиберин, соматостатин, окситоцин Тиролиберин, почка крысы а- Меланоцитсти -мулирующий гормон, энкефалин, АКТГ4_10, тиролиберин, окситоцин

(6-10) мин Пептид дельта-сна, мелано-статин, люлибе-рин, вещество Р Тиролиберин, печень и мозг крысы Вещество Р

Свыше 10 мин, до 2 ч Тиролиберин, а-мсланоцитсти-мулирующий гормон у-Эндорфин, стриатум крысы, тиролиберин, печень и мозг человека, р-эндорфин, стриатум крысы, тиролиберин, почка человека р-Эндорфин АКТГ,.39

уничтожения регулятора, а реакцией образования нового биоактивного соединения. Активность последнего не совпадает с таковой исходного НП и нередко имеет качественные отличия. При деградации обычных нейромедиаторов такая ситуация чаще всего не возникает вовсе. Лишь декарбоксилирование глутамата образует ГАМК — нейромедиатор принципиально другого типа действия. Однако этот процесс в глутаминергических синапсах не сопряжен с функционированием рецепторов ГАМК. Что касается биоактивных пептидов, которые образуются при деградации НП, высвобождаемых из нервных окончаний, то приходится считаться с возможностью их дистантного действия вне зоны рецептора, ибо устойчивость и, соответственно, сроки существования большинства из них выше, чем у обычных нейромедиаторов.

Ряд типичных мест протеолитического расщепления НП представлен на рис.9.3. Рассматривая их, важно иметь в виду, что в синапсах различного типа, различных жидких средах организма (плазма крови, цереброспинальная жидкость, межкле-320

Таблица 9Я

Место регуляторных пептидов среди других надклеточных гуморальных регуляторов по стабильности в организме

Время Место по средней продолжительности существования эффективной концентрации регулятора Место по периоду полураспада

Менее 1 с Ацетилхолин (никотиновый рецептор)

Минуты Катехоламины, серотонин, гистамин, ГАМК

1-30 мин Малые пептиды (2-14 остатков), катехоламины

10-100 мин Средние пептиды (20-50 остатков), стероиды

Часы Большие пептиды

2-5 сух Иодтиронины Т3, Т4

5-50 сух Антитела

Месяцы-годы (Специфический иммунитет)

Месяцы-пожизненно (Нейрологическая память)

точные жидкости в разных тканях и т.п.), в наружных мембранах разнообразных клеток и, наконец, внутри клеток имеется огромное число сочетаний указанных протеаз, которые во многом предопределяют пути деградации НП в данной области. Среди этих протеаз нет ферментов, которые можно было бы считать специфичными для расщепления определенных НП. Избирательность пути расщепления каждого НП создается именно уникальной или преобладающей комбинацией протеаз в данной области.

Приведем примеры биоактивных продуктов распада НП, в отношении которых известны данные об их дистантном действии (т.е. вне пределов исходного синапса):

1) циклический дипептид с(НР) — дериват тиролиберина;

2) у- и а-эндорфины, а также их дезтирозильныа производные, образующиеся из (3-эндорфина; пока не ясно, целесообразно ли включать в эту категорию относительно лабильный мет-энкефалин и С-концевой дипептид р-эндорфина;

3) меланостатин как дериват окситоцина и тирозилмелано-статина;

321

Ангиотензин 1,11 DRVYIHPF - HL

YGGFM RPKPEEEFGLMa мет-Энкефалин Вещество P

RPPGFSP-ER Брадикинин

Рис. 9.3. Характерные места расщепления НП (перечень не исчерпывающий): 1 — ангиотензинпревращающий фермент; 2 — кинидаза А; 3 —катиончувствительная нейтральная эндопепти-даза; 4 — металлопептидаза (энкефалиназа); 5 — пропилэндо-пептидаза; 6 — экзаминопептидаза; 7 —дипептидиламинопеп-тидаза; 8 — пропилдипептидиламинопептидаза

4) циклический дипептид c(LG) — дериват меланостатина;

5) концевой трипептвд, отщепляемый от вазопрессина;

6) каскад производных динорфинов;

7) N- и С-концевые фрагменты АКТГ;

8) холецистокинин-8 и -4 как дериваты холецистокинина-

33;

9) соматостатин-14 как фрагмент соматостатина-28;

10) брадикинин как дериват каллидина;

1 ]) N- и С-концевьге тетрапептиды — дериваты ангиотензи-на II.

Третья особенность НП — чрезвычайная множественность пептидных регуляторов — легла в основу изложенной выше гипотезы о функциональном континууме пептидов. Эта же особенность явилась предпосылкой для разнообразнейших сочетаний разных НП друг с другом и НП с непептидными медиато-

322

рами в одном нервном окончании. Сейчас известно, что принцип, предполагающий специализацию каждой терминали на одном нейромедиаторе, не соблюдается иногда даже для классических медиаторов. Существующий же в организме набор пептидных медиаторов по крайней мере в 10-30 раз больше набора классических медиаторов (по-видимому, дальнейшее изучение НП еще больше увеличит этот разрыв).

Такое количественное преобладание НП над обычными медиаторами является источником нового качества — принципиально новых возможностей функционирования нейрона при разных режимах импульсации Рассмотрим ряд примеров.

Во-первых, благодаря локализации части нейромедиаторов в разных везикулах одной терминали наблюдается феномен дифференциальной их секреции в зависимости от частоты импульсации. Так, в ряде терминалей, содержащих НА и HnY, одиночные импульсы вызывают преимущественный или исключительный выход НА, а ритмическая повторная импульсация — дополнительный выход HnY. Хотя HnY сам по себе относительно мало эффективен в индукции постсинаптических явлений, однако он способен резко повышать и продлевать действие НА. В результате ответы на одиночные импульсы и высокочастотную импульсацию могут иметь качественные отличия.

Во-вторых, сопряженное высвобождение медиаторов двух типов, из которых по крайней мере один обладает способностью дистантного действия за пределами данного синапса, позволяет одновременно включать системы, действующие синер-гически на надклеточном уровне. Например, одновременное высвобождение АцХ и ВИП в ткани слюнной железы дает возможность параллельно индуцировать секрецию и вызывать расширение кровеносных сосудов, снабжающих кожу. Именно за последний эффект ответственен ВИП. Заметим, что одновременно ВИП повышает чувствительность рецепторов АцХ к своему лиганду. Последнее действие, вероятно, опосредуется через постсинаптические рецепторы, запускаемые ВИП со своего рецептора.

В-третьих, для ряда НП существуют пресинаптические рецепторы, специализированные на регулировании выхода соответствующего непептидного медиатора, — как негативном, так и позитивном. Интересным примером такого типа является снижение тиролиберином, сопутствующим серотонину в ряде терминалей в спинном мозге, эффективности пресинаптиче-ских рецепторов серотонина. Последние осуществляют обратное ингибирование секреции. В результате длительная импуль-

323

сация терминали обеспечивает пролонгированный, особенно длительный выход серотонина. Кроме того, эти же пресинаптические ре

страница 64
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(18.10.2019)