L-баикаин, галанин

Промежуточная по продолжительности память ШП) и консолидация долговременной памяти Ингибиторы энергетики нейрона, процессов, поддерживающих ионные градиенты, дезорганизаторы синаптической передачи широкого спектра действия Ингибиторы К-, Na-АТФазы (оубаин, этакриловая к-та, а -аминоизобутират, 2-дезоксиглюкоза, С02, гипоксия, гипотермия, некоторые нейролептики, тетурам, ципрогептадин, иммуногенные конъюгаты некоторых нейрости-муляторов с антигенами-носителями

Ингибиторы синтеза белков и РНК Анизомицин, циклогексимид, ггуромицин, камптотецин, актиномицин D, 8-азагуанин, РНКаза

Относительно специфические ингибиторы Антитела к вазопрессину, антитела к белку S-100 и некоторым другим нейроспецифическим белкам, фрагменты АКТГ4.7,4.10И др. с D-фенилаланином в 7- позиции, дезтирозил- гамма- эндорфин, окситоцин, ингибитор протеиназ—лейпептин, инъекция EDTA в некоторые участки гкппокампа, 2- амико- 5-фосфорно -валериановая кислота

Долговременн пожизненная память -ДПП Ингибиторы, необратимо нарушающие ДЛ^ , неизвестны Временное частичное подавление ДПП возможно атропином, скополамином и диизопропилфлюрофосфатом и антероградную амнезии. В первом случае нарушение воспроизведения памятного следа вызывается действием агента, производящимся после предъявления запоминаемой информации. Во втором случае воздействие нарушающим память агентом производится до такого предъявления. Следует иметь в виду,

378

что степень влияния воздействий, нарушающих ООП, на ту или иную форму амнезии может быть различной. Некоторые воздействия в большей мере влияют на ретрофадную, в то время как другие — на антероградную амнезию. Кроме того, выраженность влияния различных агентов на воспроизведение запечатленного следа зависит от многих других факторов, таких как характер запоминаемой информации, время, прошедшее от запоминания до предъявления нарушающего память воздействия, или наоборот — от предъявления до запоминания и др.

Это подтверждает положение, что процесс формирования ООП является хоть и единым, но в значительной мере многокомпонентным. При этом надо иметь в виду, что на рассматриваемом временном интервале происходит процесс консолидации, т.е. формирования долговременной памяти. Поэтому во многих случаях указанные ингибиторы могут также влиять на этот процесс и препятствовать переходу запоминаемой информации из ООП в долговременную память. При последующей попытке воспроизвести выработанную реакцию, когда потребуется извлечение информации из долговременной памяти, такое нарушение консолидации будет проявляться в виде амнезии.

В качестве примера различия биохимического обеспечения кратковременной и более долговременной фаз ООП можно привести результаты экспериментов Р.Мэрка. Он обучал новорожденных цыплят отличать съедобные зерна от гальки тех же размеров. Вначале цыплята предпочитали склевывать гальку, но к концу непрерывного сеанса обучения, т.е. через 40-60 склевывали й, уже безошибочно выбирали зерна. Если перед началом обучения в мозг птенцам вводили циклогексимцд, ингиби-рующий процесс синтеза белка, то обучение во время сеанса не нарушалось, но предотвращалось закрепление навыка, и через сутки цыплят приходилось обучать сначала. Если же точно так же интрацеребрально перед обучением цыплятам вводили ингибиторы Na- и К-зависимой АТФазы, влияющие на синаптические процессы в нейроне, выработка реакции различения зерен и гальки в день обучения полностью предотвращалась. Однако ингибиторы Na- и К-зависимой АТФазы не препятствовали формированию долговременного навыка. Через 30 мин после обучения цыплята уже предпочитали корм гальке, а через 1 ч они клевали практически уже только зерна, т.е. вели'себя точно так же, как контрольные животные, которым ничего не вводили.

¦ Результаты эксперимента показывают, что подавление действия Na-, К-АТФазы (оубаином или этакриновой кислотой)

379

препятствует доступу к кратковременной памяти, но не мешает процессу консолидации — формированию долговременной памяти. Ингибитор синтеза белка, наоборот, нарушает консолидацию, но не влияет на ту форму обучения, которая укладывается на временном интервале, равном нескольким минутам. Другими словами, эти процессы до известной степени независимы.

Вернемся теперь к вопросу, какие нейрохимические механизмы могут обеспечивать фиксацию и хранение энграммы в течение того периода, который полагают характерным для ООП, т.е. от нескольких секунд до нескольких суток. С нейрофизиологической точки зрения любой поведенченский акт должен обусловливаться включением определенной группы нейронов, обеспечивающих его целенаправленное протекание и координацию составляющих его элементов. Следовательно, процесс запоминания или выработки нового навыка можно рассматривать как приобретение популяцией нервных элементов особых свойств, позволяющих им в определенных условиях формировать систему, реализующую данный навык. Такие свойства могут формироваться за счет изменений в структуре тел нейронов и синаптическо-го аппарата и выражаться в перераспределении вероятности проведения возбуждения по различным нервным путям. Другими словами, после приобретения определенного навыка вероятность передачи возбуждения в определенных сетях нейронов становится выше, чем в других сетях, в результате чего складываются "предпочтительные", т.е. наиболее вероятные ансамбли нервных клеток.

При возникновении соответствующей ситуации (например при предъявлении условного раздражителя) происходит преимущественное прохождение импульсов по предпочитаемым путям, что и обеспечивает формирование функциональной структуры, запускающей определенный тип поведения. По этим соображениям в современных исследованиях в качестве модели для изучения возможных механизмов памяти часто используют феномен так называемой пластичности нейронов. Этот феномен заключается в том, что под влиянием тех или иных факторов, в частности интенсивного возбуждения нервных клеток, происходит перестройка их пре- или постсинаптического аппарата. Такая перестройка продолжается более или менее длительное время, которое во всяком случае превышает длительность обычных синаптических процессов, связанных с проведением одного или серии импульсов. Функциональные изменения в синап-тическом аппарате приводят к тому, что характеристики пере-

380

дачи возбуждения в нем становятся иными, чем они были до пластической перестройки. Соответственно, благодаря таким изменениям может модифицироваться эффективность и направленность межнейрональных связей, что и будет в значительной мере обусловливать процессы, связанные с запоминанием.

Исходя из всего сказанного, рассмотрим последовательно биохимические процессы, происходящие в нейроне в результате прихода импульсов к иннервирующим его синаптическим окончаниям, и попытаемся понять, какие из них могут быть ответственными за формирование тех пластических изменений, которые составляют основу ООП.

¦ Когда нервный импульс приходит к синаптическому окончанию, происходит освобождение медиатора, который частично взаимодействует с рецептором постсинаптической мембраны. Остальная его часть разрушается специальным ферментом или захватывается обратно в пресинаптическую терминалы Следствием реакции медиатора с постсинаптическим аппаратом является изменение ионных потоков, протекающих через поверхность клетки. В результате происходит сдвиг мембранного потенциала и повышение концентрации ионов калия вне клетки и ионов кальция внутри нее. Сами по себе процессы, вызванные одним импульсом, чрезвычайно кратковременны (не более 0,1 с), но если импульсы поступают регулярно и с достаточно высокой частотой, возникает процесс суммации, при котором определенные сдвиги в концентрации ионов могут сохраняться достаточно долго. В частности, при прохождении залпа импульсов выделяющиеся ионы калия могут в значительных количествах диффундировать к окружающим нейрон клеткам глии и влиять на их деятельность, что в некоторых теориях рассматривается как один из факторов, участвующих в процессах памяти.

Особенно важное значение в связи с рассматриваемым вопросом имеет повышение внутриклеточной концентрации кальция, которое может происходить как за счет вхождения этого иона в клетку извне, так и благодаря мобилизации внутриклеточных ресурсов. Дело в том, что значительное количество биохимических процессов в нервных клетках осуществляется при непременном участии ионов кальция, т.е. являются кальций-зависимыми. Последствиями таких процессов могут быть разнообразные пластические перестройки, в частности, усиление восприимчивости постсинаптической мембраны к действию медиаторов.

Одной из наиболее обоснованных концепций, рассматривающих процессы такого рода, является гипотеза Линча и Бод-

381

ри. Суть гипотезы состоит в следующем. Концентрация ионов кальция вблизи постсинаптической мембраны оказывается повышенной после серии приходящих к синаптическому аппарату нервных импульсов. В результате этого в мембране постсинаптического нейрона происходит активация кальций-зависимой протеиназы — калпеина. Калпеин, в свою очередь, расщепляет один из расположенных здесь структурных белков — фод-рин. При этом обнажаются (демаскируются) чувствительные к глутамату рецепторы, которые в обычных условиях блокированы фодрином. Увеличение числа активных рецепторов глутамата может обусловливать состояние повышенной проводимости синапса, которое длится не менее нескольких суток.

Хотя эта гипотеза еще не может считаться окончательно доказанной, она подтверждается целым рядом экспериментов. Часть таких экспериментов основана на применении агентов, избирательно связывающих ионы кальция. Подведение этих агентов к клеткам, реагирующим на глутамат, нарушает состояние повышенной проводимости синаптического аппарата. Ингибитор протеиназ — лей-пептин — в ряде случаев препятствует формированию памяти. Кроме того, при электронно-микроскопическом анализе постсинаптических мембран глутаминер-гических синапсов показано, что после прохождения нервных импульсов здесь увеличивается число малых отростков, которые, по вс