рующие наиболее продолжительную, пожизненную форму памяти — ДПП. При этом включается или усиливается синтез некоторых белков, возможно тех же, которые определяют длительную форму ООП. Эти белки могут либо индуцировать перестройку регуляторной системы в геноме нейрона, так что обеспечивается поддержание измененного состава синаптических мембран в течение всей жизни, либо включать иммунохимиче-ские механизмы в глиальных клетках, обусловливающие постоянное воздействие на состояние синапса путем выработки ан-тителоподобных соединений, специфически связывающих белки синаптической мембраны данного нейрона или группы нейронов.

В целом, развитие представлений о молекулярных механизмах памяти идет от попыток создания универсальных гипотез, стремящихся объяснить все процессы, связанные с запоминанием в целом, к разработке все более усложняющихся представлений о большой и разветвленной цепи реакций, определяющих различные формы нейрологической памяти. В связи с этим следует обратить внимание на одно важное обстоятельство. Имеющиеся в настоящее время данные заставляют предполагать, что формы нейрологической памяти и обусловливающие их нейрохимические механизмы могут определяться не только временными характеристиками, но и тем, какая именно информация запоминается или какой тип условной реакции вырабатывается. Например, ингибиторы кальций-зависимых протеиназ, о роли которых в формировании нейронной пластичности и ООП уже говорилось, могут нарушать выработку только отдельных видов условных реакций, оставляя интакт-ными другие. Аналогичные факты известны относительно некоторых пептидных регуляторов памяти (вазопрессин и АКТГ) и веществ, влияющих на классические медиаторы (норадреналин и серотонин). Существуют типы поведенческих реакций,

412

формирование которых стимулируется вазопрессином и не затрагивается АКТГ, и наоборот. В некоторых случаях норадреналин стимулирует формирование одних форм поведения и ухудшает приобретение других, а серотонин действует противоположным образом. Имеются и другие примеры, указывающие на то, что нейрохимические механизмы, ответственные за формирование памяти, могут быть различными в зависимости от содержания запоминаемой информации.

¦ Таким образом, к настоящему времени не существует единой непротиворечивой теории, способной объяснять всю совокупность фактов, связанных с природой памяти. Проблема эта является чрезвычайно сложной и потребует еще своего переосмысления с позиций различных подходов. Однако несомненный прогресс, наметившийся в последние годы в этой области, и широкий фронт проводящихся исследований позволяет ожидать в ближайшие годы существенных качественных сдвигов в расшифровке этих механизмов.

Выводы

1. Нейрологическая память обладает сложной системной организацией и не имеет строгой локализации в определенных участках мозга. По современным представлениям, следы памяти (энграммы) фиксируются в мозге в виде изменений состояния синаптического аппарата, в результате которых возникает предпочтительное проведение возбуждения по определенным нервным путям.

2. После восприятия информации, в процессе ее запечатле-ния и фиксации, в мозге протекает ряд последовательно сменяющихся нейрохимических процессов. На первых этапах, в стадии минимальной кратковременной памяти продолжительностью не более секунды, происходят изменения "быстрых" функций синапса, связанные с выбросом и сдвигом концентрации "классических" и пептидных медиаторов. В дальнейшем, в фазе относительно ограниченной во времени памяти, длящейся от нескольких секунд до нескольких суток, первоначальные синаптические процессы, связанные с изменениями концентрации ионов кальция или циклазными системами, могут вовлекать широкий спектр нейрохимических процессов, включающих изменения в составе и структуре нейроспецифических белков, в частности изменения степени их фосфорилирования, а также модификацию синтеза РНК.

3. Для формирования пожизненной долговременной памяти

413

необходим постоянный синтез новых биополимеров, который может быть осуществлен в случае устойчивых перестроек в функционировании участков генома. Последние могут происходить в результате либо структурных изменений ДНК, либо образования устойчивых циклов для постоянного синтеза репрессоров или дерепрессоров транскриптонов. Возможно также, что в формировании долговременной памяти принимают участие иммунологические механизмы, благодаря которым в мозге синтезируются антителоподобные соединения, способные в течение длительного времени модифицировать деятельность синапсов в определенных нервных путях.

4. В механизмах формирования памяти принимают участие как "классические" медиаторы, так и большое число нейропептидов, выполняющих функции медиаторов и нейромодуля-торов. Среди таких нейропептидов наиболее изучены вазопрессин и фрагменты АКТГ, введение которых в организм в небольших дозах значительно стимулирует процессы, связанные с запоминанием и извлечением информации из памяти. Существенно при этом, что влияние пептидных гормонов на память не связано с их собственно гормональными функциями.

5. Имеются сведения о том, что при обучении в мозге животных вырабатываются определенные олигопептиды, которые способны при введении необученным животным стимулировать у них выработку аналогичного навыка. Однако конкретные механизмы такого "транспорта памяти" пока не известны.

414

Глава 12

Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней

И.ПАшмарищ Е.ПЖаразеева, П.В.Стукалов

Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития. В рамках одной главы настоящего руководства невозможно, да и не нужно, рассматривать громоздкий, подчас противоречивый и пока далекий от строгости комплекс данных и гипотез по каждой из основных болезней центральной нервной системы. Такая попытка в рамках нейрохимического руководства была бы несостоятельна также в силу невозможности разделения, хотя бы временного, биохимических и физиологических механизмов этих болезней. Поэтому в этой главе будут показаны только пути, на которых ученые-биохимики добились некоторых успехов в познании отдельных (далеко не всех!) элементов патологических процессов, лежащих в основе ряда болезней и болезненных состояний центральной нервной системы.

Читатель найдет в данной главе часть материала, которая в виде отдельных фрагментов уже фигурировала в предыдущих разделах. Однако там эти фрагменты лишь демонстрировали значимость фундаментальных нейрохимических исследований для медицины. В дальнейшем изложении они образуют вместе с новым материалом общий обзор по ряду узловых моментов патологической нейрохимии, который должен быть, по замыслу авторов, доступен для биохимиков и физиологов, не имеющих медицинского образования, и для медиков, так или иначе связанных с нейрохимией.

12.1. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНУТРЕННЕГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ (ВОЗНАГРАЖДЕНИЯ) ПРИ НАРКОМАНИЯХ

У примитивно устроенных организмов цепочка, реакций в центральной нервной системе, начинающаяся поя действием той или иной мотивации, например голода, инстинкта продолжения рода и т.п., имеет минимальное число промежуточных звеньев и завершается непосредственным достижением или недостижением цели. Достижение конечной цели является про-

415

стейшим подкреплением, вознаграждающим фактором. У относительно высокоразвитых организмов процесс достижения цели может быть разделен на большее число этапов. Завершение промежуточного этапа не вознаграждается конечным результатом и, как установлено, существует система так называемого внутреннего подкрепления. Например, выполняя определенную работу, современный человек, как правило, не получает после ее завершения пищевого вознаграждения, но получает деньги, испытывая при этом определенное удовлетворение и уверенность в возможности с помощью денег реализовать цель (или одну из конечных целей) — приобретение и потребление пищи. В центральной нервной системе чувство удовлетворения может быть обеспечено с помощью ряда гуморальных факторов, к которым в первую очередь относятся нейропептиды — некоторые из опиоидов, нейротензин и др.

Простейший эксперимент, позволяющий в опытах на животных выявить эти гуморальные факторы, состоит в предоставлении им возможности выбора веществ, вызывающих приятные ощущения при самовведении в желудочек мозга. Белая крыса, например, с вживленными в мозг канюлями, имеющая возможность нажатием той или иной педали инъецировать себе раствор одного из испытуемых веществ, довольно быстро переходит от беспорядочного нажатия разных педалей к заведомо предпочтительному самовведению довольно узкого круга веществ. Существуют и более сложные формы такого рода экспериментов.

В результате, к категории предпочитаемых веществ — вероятных внутренних факторов подкрепления — сейчас относят некоторые из опиоидных нейропептидов — р-эидорфин и энке-фалины (в большей мере — л ей-энкефалин), а также нейротензин. Одновременно выявляются и нейропептиды, обладающие противоположным действием: вазопрессин и, по-видимому, ме-ланостатин и тиролиберин.

Вводя себе извне нейропептиды вознаграждения, животное обходится без нормального механизма, необходимого в естественных условиях для обеспечения пути к цели, завершение которого вознаграждается образованием внутреннего химического сигнала — фактора внутреннего удовлетворения.

Многие исследователи рассматривают эти эксперименты как модель наркомании. Существо наркомании состоит, с этой точки зрения, в подмене внешним химическим агентом естественного внутреннего химического вознаграждения. Такая подмена при доступности химического эквивалента внутреннего фактора не требует целенаправленного труда и ряда других процессов для того, чтобы достичь состояния удовлетворения, наслаждения и

416

т.п. Экзогенные опиаты — морфин и его аналоги — являются эквивалентами внутренних опиоидов, взаимодействуя с теми же классами рецепторов головного мозга, что и опиоидные нейропептиды. Характерно, что наиболее апробированным средством снятия абстинентных со