тание их концентрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.

Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями (сравнить с эффектами ЛСД) . Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется пока неоднозначной- Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выхода серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют влечение к этанолу (6-гидрокситриптофан, апоморфин, дексфенфлюрамин, бромкрип-тин, соли лития и др.). В то же время селективные антагонисты 5НТ3-рецепторов (онданстерон) и такие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавляют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотонина (при введении ковалентных конъюгатов этих веществ или их аналогов с антигенами-носителями) ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению влечения к алкоголю экспериментальных животных (Г.Н.Крыжановский, ВАЕвсеев, 1988; И.П.Ашмарин и сотр., 1989). По-видимому, участие серотонинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно связано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторов, так и мест синтеза этого медиатора.

В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозная система мозга — ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет понять устойчивость патологических влечении.

422

Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов более или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессовьгх состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечение к алкоголю. Пептид дельта-сна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными животными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкоголю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.

В целом представленные результаты исследований в области нейрохимических механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформируется.

12.3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТОКИНИН-4

Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов — бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама (одного из распространенных представителей этой группы). Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКд-рецепто-ров) или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид — эндозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных остатков, его активные фрагменты — малые 18- и 6-членные пептиды и, во-вторых, непептидные соединения — производные так называемых [3-карболинов. Примером последних является метилтетрагвдро-р-карболин, образование которого описано в разделе 12.2. Активные фрагменты эндозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK.

Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грьдзунах про-конфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных р-карболина (карбоксилированный по 3-й позиции р-карболин).

Что касается транквилизаторов — бензодиазепинов, с кото-

423

рых начался этот цикл исследований, то они оказались блока -торами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и про-конфликтного поведения.

В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, — наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевьгх фрагментов холецистокинина — ХЦК-4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦКВ. Уже синтезированы антагонисты ХЦК-4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.

Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.

12.4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ

Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона — глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, — стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.

Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6-оксидофамин Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы.

Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6-оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности дейст-

424

вия, вызвать такое специфическое заболевание, как паркинсонизм.

В последние годы появилась возможность еще более точного определения нейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсонизма. Синтетический нейротоксин — ме™лфенилтгетрагадропиридин (или его метаболиты) избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существенное снижение содержания в черном веществе мет-энкефалина и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтезирующим глутамин.

Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предполагает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поскольку дофамин не проходит ге-матоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником — диоксифенилалани-ном. Он существенно облегчает состояние паркинсоников. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больших доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных с другим психическим заболеванием — шизофренией, одним из физиологических и биохимических проявлений которого является именно гиперактивность дофа-минергической системы.

Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или участков ткани здорового мозга из мезэнцефа-лона человеческих плодов, способных продутщровать дофамин, в определенные участки мозга больного. Заметим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно облегчают такие пересадки (в отличие от пересадок других тканей и органов вероятность отторжения трасплантата здесь значительно ниже). Результаты первых серий таких пересадок обнадеживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий этих операций и разрабатываются культуры клеток мез-энцефалона с тем, чтобы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах.

12.5. ШИЗОФРЕНИЯ, КАТЕХОЛАМИНЫ И ВНУТРЕННИЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Практически полный отказ современной психиатрии от па-

425

лат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, различными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вмешательстве — перерезании катехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проявлений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной деградацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фармакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, как галоперидол, трициклические нейролептики и др. Строго говоря, эти агенты не столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активность и т.п.

Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов болезни, включающих глубокое 'лзвращение и патологическое усиление в определенных отдела/, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно дофал.янергической, трансмиссии. Установлено 4-5-кратное повышение плотности рецепторов дофамина D4 (недавно открытая разновидность дофаминовых рецепторов, близкая к D2). Показательно, что одно из лучших антипсихотических лекарств — клозапин — обладает наибольшим сродством именно к рецепторам D4. Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологических изменений в тех же отделах — увеличение объема боковых желудочков, утончение парагиппокампальной коры и др.

Противоречивыми, в отличие от закономерных изменений содержания дофамина, являются сведения о содержании норадреналина в различных отделах мозга шизофреника. Относительно воспроизводимы лишь данные о повышении уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости.

Особого внимания зас