Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

луживают сообщения о воспроизведении отдельных проявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающихся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Так, аналог дофамина — растительный алкалоид мецкалин (триметоксифенила-мин) вызывает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофреническими. Выше, в разделе о паркинсонизме, упоминался эффект длительного введения больших доз диоксифенилаланина — предшественника дофамина,

426

который усиливает синтез последнего и может вызвать шизоидные изменения поведения у людей. Животные, получившие высокие дозы другого аналога биоаминов — фенамина, после периода возбуждения проявляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников.

Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лизерги-новой кислоты (ЛСД), также заслуживают внимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращений катехоламинергической, но и серотонинергической трансмиссии.

Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотони-нергических систем в определенных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набора и активности мо-ноаминооксидаз (МАО), расщепляющих соответствующие ней-ромедиаторы после выхода из нервного окончания. Из четырех форм МАО, обнаруженных в мозге человека, — I, На, Ир и III — у шизофреников отсутствует III и существенно модифицирована II форма.

Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна ней-ромедиаторная система — глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фронтальной коре (коррелирующее также с частичным морфологическим обеднением коры шизофреников). Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд высших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитирует некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможность применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии шизофрении.

Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляции при шизофрении.

Как показано в гл.9, в нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации классических нейромедиаторов с нейропептидами. В частности, дофаминергические окончания особенно часто содержат холецистокинин-8, вазоактивный инте-стинальный пептид и, реже, соматостатин и вещество Р. В норад-рененргических окончаниях частыми спутниками норадренали-на являются нейропеггтнды Y и энкефалины. Известно также, что холецистокинин-8 и, с меньшей определенностью, соматостатин тормозят дофаминергическую передачу. Аналогичные данные имеются в отношении действия энкефалинов на норадре-нергическую трансмиссию. Активатором же норадренергической

427

передачи является нейропептид Y, а дофаминергической, опять-таки с меньшей определенностью, — вазоактивный интестиналь-ный пептид. Поэтому существенное значение имеют данные о снижении содержания холецистокинина-8 в гиппокампе и миндалине мозга шизофреников. Снижено также содержание в гиппокампе соматостатина, а в миндалине — мет-энкефалина и вещества Р, однако концентрация вазоактивного интестинального пептида в миндалине повышена.

Со всей этой группой данных ассоциируются сведения о нейролептическом действии холецистокинина-8 и родственного ему пептида — церулеина, а также некоторых эндорфинов Оно проявляется в тестах, разработанных в свое время для отбора лекарств-нейролептиков: по способности вызывать каталепсию, по действию на агрессивное поведение, по подавлению эффектов фенамина и др. Снижение ими дофаминергической трансмиссии показано и в экспериментах на клеточном уровне. Все это послужило основанием для наименования холецистокинина-8, а также дезтирозил- и дезэнкефалин-эндорфинов эндогенными нейролептиками. К сожалению, попытки использовать их как лечебные средства для купирования шизофренического синдрома у людей пока не дали ощутимых результатов. Можно говорить пока лишь о положительных тенденциях, в частности о перспективности совместного применения холеци-стокинина или церулеина с обычными нейролептиками (Э.Э.-Васар, 1988).

Более перспективными представляются исследования, основанные на данных о способности короткого концевого тетра-пептида холецистокинина — ХЦК-4 — вызывать состояния тревоги, страха и паники. Они описаны выше — в разделе о механизмах страха и фобиях. Действие ХЦК-4 опять-таки связано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК-4 основаны надежды на создание нового класса лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении.

12.6. КАТЕХОЛАМИНЫ, НЕЙРОПЕПТИДЫ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Подавление катехоламинергической и серотонинергической систем сопряжено с депрессивным состоянием. Однако картина подавления катехоламинергической трансмиссии при депрессиях не является простым обращением того, что наблюдается, например, при агрессивных формах шизофрении, а механизмы

428

депрессий не сводятся только к нарушениям классических ме-диаторньгх систем.

Накопилось немало данных о существенном снижении норадренергической трансмиссии при депрессиях. В меньшей степени снижается активность серотонинергической системы. Еще меньше сдвигов в дофаминергической трансмиссии. Отсутствуют существенные изменения в других классических нейромедиаторных системах. В согласии с этими данными находится эффективность снятия депрессии большой группой лекарственных средств — имипрамином, амитриптилином, инказаном и многими другими, действие которых состоит либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингиби-ровании их расщепления моноаминооксидазами. Заметим лишь, что таков механизм действия антидепрессантов только на начальных этапах применения (в течение первых 2 недель). При длительном же их введении включаются сложные изменения в рецепции медиаторов (P.Wilner, 1985). При введении людям веществ, снижающих уровень катехоламинов, может возникнуть депрессия. Таким веществом оказался резерпин, применяемый при лечении гипертонии (а ранее — и шизофрении).

Таким образом, значимость снижения активности катехола-минергической системы при развитии депрессий очевидна; однако это снижение не является простой противоположностью тем изменениям, которые описаны для шизофрении. При шизофрении — преобладающее усиление дофаминергической трансмиссии, при депрессии — преимущественное подавление норадренергической и серотонинергической. Полагают также, что в характерном для депрессий подавлении психической и двигательной активности участвует также дисбаланс между возбуждающей глутаматергической и тормозной ГАМК-ергической системами, отмечаемый как при депрессиях, так и при шизофрении. Наконец, в мозге больных депрессиями (погибших при несчастных случаях) обнаружены значительные, изменения плотности опиатных рецепторов. Это указывает на возможные отклонения в системе "внутреннего вознаграадения " (см. 1-й раздел настоящей главы).

Маниакальные состояния, противоположные депрессиям по симптоматике (нередко маниакальные и депрессивные состояния чередуются у одного и того же больного — маниакально-депрессивный синдром), сопровождаются, ъ йбщём, противоположной направленностью изменений биоаминов и других регуляторных факторов.

429

12.7. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ЭПИЛЕПСИЯ,

ГЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Биохимические механизмы судорожных состояний и особенно такой болезни, как эпилепсия, принципиально отличаются от описанных выше для шизофрении, депрессий, наркоманий и алкоголизма (ПН.Крыжановский, 1980; САДамбинова, 1989). Важная роль в индукции синдрома эпилепсии принадлежит глутаминергической системе. Очевидно также значение ГАМК-ергической и эндозепамергической систем.

С глутаминергической трансмиссией тесно связана не только возможность индукции судорожных состояний, но и ряд высших функций ЦНС, таких, например, как память (см. гл.11). В этом одна из причин того, что эпилепсия не сводится к судорожному синдрому и сопряжена с рядом сложных изменений психики.

Рецепторы глутаминовой кислоты, как было показано в гл.8, — образования сложные и неоднородные. Характерно, что раскрытие их структуры и разнообразия было ускорено обнаружением веществ, которые иногда называют возбуждающими ней-ротоксинами. К ним относится каиновая кислота, квисквалевая кислота и ряд других соединений, многие из которых имеют общие с глутаматом элементы структуры (см. гл. 8). Сам по себе глутамат при интрацеребральном введении в определенные зоны мозга может вызывать приступы судорог. Однако каи-нат и квисквалат оказались особенно мощными индукторами судорог и, более того, агентами, способными специфически разрушать нейроны, несущие глутаматные рецепторы.

На глутаматньгх рецепторах выявлены участки связывания барбитуратов — агентов, тормозящих их функцию и обладающих соответственно противосудорожлой активностью. Один из самых мощных и специфичных блокаторов NMDA-глутамат-ных рецепторов — 2-амино-7-фосфоногептановая кислота — предотвращает припадки эпилепсии у экспериментальных животных. Все это заставляет считать изменения глутаминергической трансмиссии одними из узловых в патогенезе эпилептиморф-ных судорожных состояний.

Поддержкой этой же гипотезы служит обнаружение в плазме крови эпилептиков значительно повышенных уровней антител к белкам глутаматного рецептора (С.А.Дамбинова, 1988). Это используется для диагностики скрытых форм эпилепсии и оценки тяжести заболевания. Подобное явление отражает, по-видимому, снижение функций гематоэнцефалического барьера

430

при развитии эпилепсии, сопровождающееся выходом в периферический кровоток определенных количеств белков рецептора и их фрагментов, и, далее, образованием антител к ним (напомним, что в силу частичной иммунной автономии мозга многие его специфические белки воспринимаются вне центральной нервной системы как чужеродные). Возможно, сам патогенез эпилепсии подобен патогенезу аутоиммунных болезней мозга (см., например, раздел 12.9), при к

страница 88
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.09.2020)