оторых аутоантитела к белкам мозга служат основным повреждающим фактором. В том, что последняя гипотеза правомочна, убеждают, во-первых, данные о повышенном уровне в плазме крови эпшюптиков не только антител к белкам глутаматного рецептора, но и к другим белкам и липидам синаптических мембран мозга, например к белку S-100 (А.П.Полетаев, 1987), а также результаты экспериментов с введением в мозг антител, полученных к различным белковыми и липидным фракциям мозга. Эпилептиформные процессы возникали, в частности, при инъекции антител к некоторым фракциям ганглиозидов.

Другая система, связь которой с судорожными состояниями и эпилепсией весьма вероятна, - ГАМК-ергическая.

Тормозные функции ГАМК-ергической системы носят более универсальный, менее специфический характер, чем функции возбуждающих нейромедиаторных систем. Это отражает, в частности, тот факт, что доля ГАМК-ергических терминалей в мозге является наибольшей. Снижение судорожной готовности и облегчение судорожных состояний установлено при центральном введении ГАМК, а также при периферическом введении его аналогов, способных проходить через гематоэнцефаличес-кий барьер. Таков же эффект соединений, тормозящих распад, стимулирующих синтез и обратный захват ГАМК: вальпроата натрия (противоэпилептического агента, получившего широкое применение), а также прогабида, у-ацетилен-ТАМК и др.

На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом случае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбитураты усиливают эффект основного нейромедиатора.

¦ Таким образом, барбитураты проявляют противосудорож-ное действие, изменяя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбуждающее действие их^лигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное действие.

Еще более подтверждает представление о роли ГАМК-ергической системы в предотвращении и купировании судорожных состояний тот факт, что подавление синтеза ГАМК, напротив,

431

провоцирует судороги. Ярким примером являются судороги у людей при авитаминозе В*. Витамин В6 служит предшественникам пиридоксаль-5-фосфата, который, в свою очередь, является кофактором глутаматдекарбоксилазы, катализирующей последнюю стадию синтеза ГАМК. Провоцируют судороги и такие ингибиторы этого фермента, как аллилглицин, гидразиды и др. Судорожные припадки вызывает и один из ядов грибов -пикротоксинин, тоже связывающийся с ГАМК-рецепторами и подавляющий их активность. С ГАМК-рецепторами сопряжены, как показано в разделе 12.6, участки связывания эндозепи-нов — пептидов, вызывающих возбуждение, страх и прокон-фликтное поведение. Они снижают активность ГАМК-рецепторов. Понятно поэтому, что блокаторы рецепторов эндозепи-нов — бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, феназе-пам и др.) — оказались агентами, облегчающими эпилептические процессы.

В этой связи, хотя излагаемый материал касается природы эпилепсии и эпилептических судорог, следует отметить и данные о патогенезе судорог, вызываемых такими ядами, как стрихнин и столбнячный токсин. Стрихнин блокирует рецепторы глицина, второго по значимости после ГАМК тормозного медиатора центральной нервной системы, функционирующего преимущественно в спинном мозге. Действие же столбнячного токсина направлено преимущественно на блокаду выхода ГАМК из нервных окончаний в головном мозге, что ведет к блокаде тормозных влияний на мотонейроны. Эти данные опять-таки подчеркивают роль нарушений систем тормозных нейромедиаторов.

Была бы, однако, ошибочной попытка свести патогенез эпилепсии и ряда других судорожных состояний только к изменениям глутаминергической системы или ее баланса с ГАМК-ергической системой. Яркой иллюстрацией сложности проблемы и недопустимости поспешного формирования гипотез в этой области являются, например, данные о способности опиоидно-го пептида — мет-энкефалина — вызывать судороги при аппликации в некоторых участках мозга — вне зон, где он проявляет аналитическое действие, типичное для опиоидов. Эти данные послужили также основой для предположений, что эпилептический приступ — результат чрезмерно высокого выброса энкефалина из опиоидергических терминалей с распространением его на зоны мозга, где он способен индуцировать судороги. Предэпилептическое состояние — аура — истолковывалось при этом как эйфоригенное действие опиоида. К сожалению,

432

вся известная совокупность данных о механизмах эпилепсии не позволяет принять столь простое толкование. Здесь особенно важно сочетанное исследование биохимических и физиологических механизмов эпилепсии (Т.Н. Крьгжановский, 1990).

Особого внимания заслуживают появляющиеся в последнее время данные о роли пептидергических систем при эпилепсии (Г.Н.Крыжановский, Р.Н.Глебов, 1983) и о существовании эндогенных пептидных лигандов глутаматных рецепторов (С.А.Дамбинова, 1989).

Патогенез судорожных состояний и эпилепсии в отличие от многих других психических болезней тесно связан с изменениями энергетических процессов в нейронах, причем в тех из них, которые входят в патологические эпилептогенные очаги (иногда такие нейроны с измененными уровнями возбудимости называют "эпилептическими").

Отмечены изменения метаболической структуры нейронов и их митохондрий: повышение проницаемости мембран для К+ и Na+, коррелирующее с повышением чувствительности белков мембран к протеиназам, снижение синтеза АТФ и др. Аномальные локальные изменения концентраций К+ и Na+, а также NH4+, выделяющегося при эпилептическом приступе в результате усиления реакций дезамидинирования, могут вызывать или облегчать деполяризацию постсинаптических зон, снижать порог возбудимости и провоцировать судорожный приступ.

С поддержанием энергетического статуса мозга тесно связана система аденозиновьгх рецепторов Aj. Эти рецепторы выполняют ряд тормозных энергосберегающих функций, вызывая седативные и противосудорожные эффекты. Включение их осуществляется аденозином и аденозинмонофосфатом — конечным продуктом утилизации таких макроэргов, как АТФ и АМФ. Показаны изменения уровня этих соединений при эпилепсии и изучается возможность создания на этой основе новых проти-воэпилептических средств.

Сейчас трудно окончательно решить вопрос о первичности нарушений в медиаторных, рецепторных или энергетических системах в патогенезе эпилепсии. Несомненна, однако, их взаимодействие. На это указывают глубокие локальные изменения энергетических систем при инъекции каиновой кислоты именно в патологически измененных участках "эпилептического" мозга.

433

12.8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ

Разновидность старческого слабоумия, так называемая се-нильная деменция Альтцгеймеровского типа, сопровождается прежде всего дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают дегенеративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина — холииацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: дефицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка — (3-амилоида ,так называемых сенильных бляшек и нейрофибркллярных сплетений — внутри нейронов и в области нервных окончаний. В норме белок-предшественник р-амилоида, состоящий из 695 аминокислотных остатков, входит в состав внешней мембраны нейронов и выполняет, по крайней мере, две функции: 1) участвует в межнейронньгх контактах и 2) частично расщепляясь специфическими протеазами, образует большой N-концевой фрагмент (около 620 аминокислотных остатков), который выходит во внеклеточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памяти. При болезни Альтцгеймера искажается про-теолиз белка-предшественника и из средней его части вышеп-ляется небольшой фрагмент из 41 аминокислотного остатка — собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности нейронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стимулирующий консолидацию памяти. В результате (а также с участием нарушений холинергической системы) возникает глубокое нарушение способности больных к запоминанию.

Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холи-нергическую систему, сопровождается также глубокими изменениями ряда нейропептидных систем. К сожалению, пока нельзя сказать, какие из них первичны, а какие вторичны, но очевидно очень значительное снижение уровней кортиколиберина в затылочной коре и в хвостатом ядре, а также соматостатина в височной и лобной коре. В то же время возрастает уровень нейропептида Y в так называемой безымянной субстанции.

В отличие от ряда других психических болезней пока мало информации о лекарственных средствах, облегчающих сениль-ную деменцию, и поэтому мало соответствующих дополнительных косвенных указаний на биохимические механизмы болез-

434

ни. Можно лишь отметить имеющиеся неравноценные данные о кратковременно облегчающих болезнь средствах, усиливающих холинергическую трансмиссию, что, во всяком случае, не противоречит изложенным выше представлениям.

В порядке иллюстрации того, как вредна поспешность в формировании научных гипотез, следует упомянуть предположение о том, что причиной болезни Альтцгеймера является токсическое действие алюминия. Авторы гипотезы исходили из сообщений о высоком содержании алюминия в нейронах гиппокампа и некоторых других отделах мозга у людей, страдавших болезнью Альтцгеймера. Этот факт был сопоставлен с широким употреблением алюминиевой посуды и содержащих алюминий пищевых добавок в современную историческую эпоху. Однако, по данным последних работ в этой области, изменения содержания алюминия если и существуют, то не столь велики, как казалось ранее, причем есть основания полагать, что проникновение в мозг и связывание нейронами алюминия — это вторичный процесс, являющийся следствием нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера-

12.9, КАТИОННЫЙ БЕЛОК МИЕЛИНА, НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ АВТОНОМИИ МОЗГА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Значительным достижением нейрохимии и нейро