ие—рахит. Причина его состоит в расстройстве фосфорно-каль-циевого обмена и нарушении нормального отложения фосфата кальция в костной ткани. Предполагают, что при D-авитаминозе нарушается всасывание Са и Р в желудочно-кишечном тракте и образование фосфорных эфиров ряда органических соединений; вероятно, оба эти процесса взаимосвязаны. В последнее время показано, что всасывание, перенос Са и кальцификация костей регулируются не непосредственно витамином D3, а его гормонально-активным метаболитом, содержащим оксигруппы в 1-м и 25-м положениях. Именно он, связываясь с ядерными рецепторами, обеспечивает биосинтез информационной РНК для наработки Са-связывающих белков и гормонов (кальцитонин и паратгормон), регулирующих обмен кальция (рис. 61).

Источником витамина D для человека являются рыбий жир, сливочное масло, желток яйца, печень животных, молоко.

Особенно важен витамин D для кур-несушек и дойных коров. Подсчитано, что в скорлупу куриного яйца переходит 710 часть всего Са, содержащегося в теле курицы, а с каждым литром молока из организма коровы вьшосится более 1 г Са. Даже малейшее нарушение всасывания Са в кишечнике животных при D-авитаминозе пагубно сказывается на их состоянии и продуктивности.

155

Поэтому витамин D находит широкое применение в животноводстве для повышения продуктивности птицы и крупного рогатого скота, обеспечивая рост привесов на 12—15%.

Витамин Е (токоферол). Первые сведения о существовании витамина, регулирующего процесс размножения, появились в 1922 г. Однако только в 1936 г. из масла пшеничных зародышей и хлопкового масла были выделены три производных бензопирана, которые оказались витамерами витамина Е: а-, Р-и у-токоферолами (от греч. токос—потомство, феро—несу). В 1938 г. ос-токоферол был синтезирован:

снзн н

но-с^сЛСн2 ?н» I II , I _1^на—сн2-<н2-<:н-ч:н2^н2—сн2—снм:н2—сна-сн2—сн—сн3

НзС~^>^С^сн3

_?Нз_„_¦_,

—»-"-1-'

Остаток бензопирана Остаток гексадекана

р-Токоферол отличается от ос-токоферола тем, что лишен метальной группы в положении 7, а у-токоферол—в положении 5. В последующее время были выделены еще четыре токоферола, отличающиеся числом и расположением метальных групп в бензольном ядре.

Токоферолы—бесцветные маслянистые жидкости, хорошо растворимые в растительных маслах, спирте, серном и петролейном эфире. Химически они весьма устойчивы; выдерживают нагревание до 100° С с концентрированной НС1 и 170° С на воздухе; разрушаются под воздействием ультрафиолетового излучения; оптически активны.

Витамин Е может окисляться до ос-токоферилхинона, структура которого очень близка к структуре витаминов К и Q (см. ниже):

__ ОН СН,

сн,

С

сн3

ОС — Т<ЖОфСрД1111ИШ

Близость химического строения витаминов Е, К и Q обусловливает сходство механизмов их действия в организме.

Долгое время считали, что значение витамина Е исчерпывается лишь его влиянием на процесс размножения, так как при отсутствии или недостатке витамина Е у человека и животных нарушается эмбриогенез (развитие плода в организме матери) и наблюдаются дегенеративные изменения репродуктивных органов. У растений витамины Е способствуют прорастанию пыльцы. Однако более глубокое изучение Е-авитаминоза показало ошибочность такого представления. Е-авитаминоз выражается в нарушении нормального функционирования и структуры многих тканей: развиваются мышечная дистрофия, дегенерация спинного мозга и паралич конечностей, жировое перерождение и т. п., т. е. общее заболевание организма.

Механизм действия витамина Е в организме двоякий. С одной стороны, витамин Е—важнейший внутриклеточный агент, предохраняющий от окисле-

156

ния жиры и другие легко окисляемые соединения, это один. из самых сильных природных антиоксидантов, прежде всего липидов. Реагируя с перо-ксидными радикалами липидов и сами при этом окисляясь, токоферолы обрывают цепи окисления. С другой стороны, витамин Е функционирует как структурный компонент биологических мембран, образуя своим углеводородным радикалом молекулярные комплексы с ненасыщенными высшими жирными кислотами фосфолипидов и стабилизируя (защищая от окисления) мембраны. Так как это обеспечивает нормальное протекание биохимических процессов, то понятны те множественные нарушения функций, которые наблюдаются при Е-авитаминозе. Недавно высказана еще одна точка зрения на механизм действия витамина Е—возможное участие в регуляции биосинтеза некоторых ферментов на уровне транскрипции в генетическом аппарате клетки их матричных РНК. Кроме того, есть данные о том, что витамин Е контролирует обмен и функции убихинона и имеет, таким образом, отношение к сопряжению окисления с фосфорилированием АДФ, т. е. к биоэнергетике организма.

Источником витамина Е для человека являются растительные масла (подсолнечное, кукурузное, хлопковое, соевое, конопляное и др.), салат, капуста и зерновые продукты. Потребность в этом витамине ничтожна, так что Е-авитаминозы и гиповитаминозы—явление очень редкое, тем более, что витамин Е откладывается во многих тканях (главным образом в жировой). Запасы его обеспечивают восполнение убыли даже при полном отсутствии витамина в пище в течение нескольких месяцев.

Витамин К (филлохинон). Первые наблюдения, указывающие на существование особого витамина, регулирующего процесс свертывания крови, были сделаны в 1929 г. Дальнейшие работы привели к открытию двух природных витаминов Ki и Кг, которые оказались производными нафтохинона. Витамин Ki был синтетически получен в 1939 г.:

Витамин Кг отличается строением боковой цепи, содержащей от 30 до 45 углеродных атомов и несущей соответственно от 6 до 9 двойных связей. Он специфичен для бактерий и также получен синтетически (Кг<35)). Его общая формула такова (и принимает значения от 5 до 8):

Кроме витаминов Kt и К2, многие производные нафтохинона обладают аналогичным физиологическим действием. Из них широкое практическое применение нашел синтезированный в 1942 г. А. В. Палладиным препарат

О

п

157

«викасол».(бисульфитное соединение метилнафтохинона, растворимое в воде). Он является производным витамина К3 (метилбензохинон):

о о

II II

сн с сн с

не**" ^сн нс^ N*C ^сн

^сн ^с сн3 сн с^ ^сн3

У ^ II

HO SO.Na О

Викэсод Витамин К,

Витамин Kt —желтоватая маслянистая жидкость с температурой кипения 115—145° С, не растворимая в воде. Очень неустойчив при нагревании в щелочной среде и при облучении. Витамин К2(35>—желтые кристаллы с температурой плавления 54° С, еще более неустойчив, чем витамин Kt. Витамин К3—желтый кристаллический порошок с температурой плавления 106° С, не растворим в воде, но растворим в спирте и эфире. Викасол—бесцветный, мелкокристаллический порошок.

Витамин К способствует синтезу компонентов, участвующих в свертывании крови, и положительно влияет на состояние эндотелиальной оболочки кровеносных сосудов. При недостатке его в пище могут возникать самопроизвольные кровотечения (носовые кровотечения, кровавая рвота, внутренние кровоизлияния и т. п.). Полагают, что витамин К принимает участие в синтезе протромбина и ряда других белковых факторов, необходимых для свертывания. Протромбин переходит в тромбин, а последний вызывает превращение фибриногена в фибрин, т. е. непосредственно обеспечивает коагуляцию крови. Витамин Кь следовательно, стоит у самых истоков этой сложной системы.

Основное назначение витамина К у растений и микробов состоит в переносе электронов при осуществлении процесса фотосинтеза. В последнее время показано, что посттрансляционная модификация белков путем превращения глутамильных радикалов в у-карбоксиглутамильные (см. с. 301) осуществляется витамин К-зависимой карбоксилазой, локализированной в мембране эндоплазматической сети. Роль витамина К при этом сводится к отнятию атома водорода от у-углеродного атома радикала глутаминовой кислоты.

Источниками витамина К для человека являются томаты, капуста, тыква, зеленые части растений, печень животных. Кроме того, витамин К синтезируется микробами, нормально обитающими в кишечнике. Кишечная микрофлора—постоянный поставщик витамина К для человека и животных.

Витамин Q (убихинон). Эта группа жирорастворимых витаминов открыта совсем недавно. Она очень близка по строению и, вероятно, по функциям к витаминам Е и К, что явилось формальным основанием для зачисления убихинонов в разряд витаминов. В 1955 г. убихинон был впервые выделен из жира животных.

Витамины Q распространены повсеместно. Они найдены в микроорганизмах, растениях, теле человека и животных, в пищевых веществах. Поэтому чрезвычайно трудно установить их незаменимость в пище и доказать, что они не синтезируются самим животным организмом. Тем не менее в опытах с пищевой недостаточностью на обезьянах, крысах, кроликах, цыплятах, индюках и хомяках показана витаминная активность убихинонов. Полагают, что если полиизопреноидная боковая цепь витамина Q может легко синтезироваться в животном организме, то циклическая хиноидная часть, видимо, в нем

158

не создается. Химическая структура и механизм действия убихинона рассмотрены на с. 121, а его участие в функционировании дыхательной цепи—в гл. X.

Источником витамина Q являются растительные и животные ткани, в которых протекают интенсивные окислительно-восстановительные процессы. Так, например, высокой концентрацией убихинона (и.= 10) отличаются сердечная мышца, печень и бурая жировая ткань животных, впадающих в зимнюю спячку. Убихинон (и = 10) применяют в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Витамин F (комплекс ненасыщенных жирных кислот). В этот комплекс входят линолевая, линоленовая, арахидоновая и, возможно, некоторые другие ненасыщенные высшие кислоты. Биологически наиболее активны арахидоновая и линолевая кислоты; линоленовая кислота усиливает действие линолевой кислоты. В 1928 г. Гоген и Гантер предложили считать эти три кислоты витамином. Линолевая и линоленовая кислоты получены синтетически.

Принадлежность высших ненасыщенных жирных кислот к витаминам признается не всеми, так как неизвестна их каталитическая функция в организме и отсутствуют явные признаки авитаминозов у человека. Однако при исключении линолевой, линоленовой и арахидоновой кислот из корма крыс и собак наблюдались яркие симптомы F-авитаминоза: сухость и шелушение кожи, выпадение шерсти, омертвение кончика хвоста, задержка роста и падение в весе.

Витамин F участвует в регуляции обмена липидов. Особенно важно, что непредельные высшие жирные кислоты способствуют выведению из организма животных и человека холестерола, а это препятствует развитию атеросклероза. Отмечено также положительное действие витамина на состояние кожного и волосяного покровов.

Механизм действия витамина F неизвестен. В специальном исследовании с применением ряда синтетических непредельных кислот выявлено, что биологическая активность ненасыщенных жирных кислот связана с наличием двойных связей между 6—7-м и 9—10-м углеродными атомами.

В последние годы прояснился биохимический эффект действия арахидоновой кислоты: она оказалась предшественником нового типа гормонов—про-стагландинов:

Из арахидоновой кислоты и других полиеновых кислот синтезируется около 20 различных простагландинов, оказывающих мощное влияние на обмен веществ и физиологические функции у человека и животных. В частности, ряд простагландинов влияет на деятельность гладких мышц сосудов матки и других органов и тканей, в связи с чем их используют для лечения гипертонической болезни, облегчения родов, прерывания беременности и т. п. (см. с. 463).

Витамин &! (тиамин). Витамин BL занимает особое место в истории учения о витаминах—это первый кристаллический витамин, полученный в лаборатории. Впервые его исследовал польский ученый К. Функ в 1912 г., а уже в 1913 г. витамин Bt был получен в виде кристаллов, в 1936 г.—синтезирован. Строение витамина В, таково:

ООН

Арахидоновая (5,8,11,14-эйкозатетраеновая) кислота

Простагландин Е2

159

н

Пиримидииовый Тиазоловый цикл цикл

*С—СН2—СНаОН

СГ

Так как витамин Bi наряду с аминогруппой содержит в молекуле атом S, ему было дано химическое название—тиамин (от греч. тион—сера).

В приведенной выше форме, т. е. в виде соли четырехзамещенного аммонийного основания (тиаминхлорид), витамин Вх существует в кислой среде. Для нейтральной и щелочной среды характерна иная структура—с разомкнутым тиазоловым кольцом; при этом в молекуле тиамина появляются свободные альдегидная и сульфгидрильная группы. Строение молекулы тиамина подтверждено синтезом.

Тиамин представляет собой мелкие бесцветные кристаллы горького вкуса, хорошо растворимые в воде. Растворы его в кислой среде устойчивы и выдерживают нагревание до высоких температур. В нейтральной и особенно в щелочной среде тиамин быстро разрушается. При окислении он переходит в тиохром—соединение, обладающее ярко-синей флуоресценцией в ультрафиолетовом свете, благодаря чему, его легко определить количественно.

При Bi-авитаминозе развивается заболевание, получившее название полиневрита (болезнь «бери-бери»). Оно состоит в прогрессирующей дегенерации нервных окончаний и проводящих пучков, следствием чего являются потеря кожной чувствительности, нарушение нормальной моторики желудочно-кишечного тракта, сердечные боли и т. п.; в конце концов наступает паралич и смерть. Кроме человека, заболеванию подвержены птицы, кролики, собаки, крысы, морские свинки и многие другие животные.

Механизм действия витамина Bj детально исследован. При посредстве тиамин-пирофосфокиназы (олигомер из субъединиц с молекулярными массами 27000 и 30000 Да и максимальной активностью у тетрамера), переносящей остаток гшрофосфата с АТФ на тиамин, он превращается в тиамин-пирофосфат:

Недавно обнаружено, что тиаминпирофосфат может фосфорилироваться далее при участии тиаминдифосфаткиназы; возникающей тиаминтрифосфат считают запасной формой тиаминпирофосфата, хотя есть уже данные о его абсолютной незаменимости для функционирования нервной ткани. Тиаминпирофосфат является коферментом декарбоксилаз кетокислот. При декарбок-силировании, в частности, пировиноградной кислоты сначала образуется промежуточное соединение, распадающееся далее с выделением С02:

4н

ОН

Р—он

Тиаминпирофосфат

160

н

1 сн, сн,

ЧС %±-с^ о" ОН

!АА -UC ^_o_Lo_l_

СООН НзС^ ^NHj^S^^ciC Й ft

Пироаииоградная —

кислота Тиаминпирофосфат

H

\м^_с^ О" он

1' он с |

сн, соон 6

Промежуточное соединение

H

АЛЧ^ 9- он

1 Г он • » ' 1

H^^NH^s^dfн,-о-р-о-р-0„ +coi

Окоптилтиаминпирофасфат

Образование промежуточного соединения пировиноградной и других а-кетокислот с тиаминпирофосфатом объясняется своеобразием его электронной структуры: второй углеродный атом тиазола обладает повышенной электронной плотностью вследствие диссоциации от него протона; поэтому к нему легко присоединяется а-углеродный атом кетокислоты, характеризующийся дефицитом электронной плотности.

Оксиэтилтиамингшрофосфат, в свою очередь, распадается с высвобождением тиаминпирофосфата и продукта деструкции пировиноградной кислоты либо в виде ацет