альдегида, который далее превращается в этиловый спирт, либо в виде ацетил-КоА (см. с. 352). Самое главное состоит в том, что при этом устраняется сама пировиноградная кислота, возникающая в больших количествах при распаде углеводов (и частично аминокислот). Она является сильным ядом для нервной системы, действие которого приводит к тяжелым последствиям, отмеченным выше при рассмотрении В^-авитаминоза.

Тиаминпирофосфат катализирует также реакции переноса двууглеродных фрагментов, будучи коферментом соответствующих ферментов. Нарушение этих процессов при недостатке витамина Bt сказывается на состоянии организма и тоже проявляется как В^авитаминоз. В последнее время привлекают внимание некоферментные функции фосфорных производных витамина Вх: участие их в реакциях фсюфорилирования, регуляции обмена фосфолипидов и др.

Источником витамина Вх для человека являются главным образом хлеб и крупы в тех случаях, когда зерно в процессе технологической обработки не теряет зародышей и оболочек, которые в основном содержат тиамин (ржаная мука, неполированный рис и т. д.). Очень много витамина Вх в пекарских и пивных дрожжах.

Витамин В2 (рибофлавин). Растворы этого витамина ярко-желтого цвета, характеризующиеся желто-зеленой флуоресценцией, были получены еще в прошлом столетии, но лишь в 1932 г. препарат был выделен в концентрированном виде, а затем получен в виде оранжевых кристаллов в форме игл, собранных в друзы (гпл = 282° С), или пластинок (fnjI = 290°C). В настоящее время витамин В2 синтезирован.

6—3502

161

Основу молекулы рибофлавина составляет изоаллоксазин, в котором"сочетаются бензольный, пиразиновый и пиримидииовый циклы. Производное изоаллоксазина, метилированное в положениях 6 и 7, а в положении 9 имеющее остаток пятиатомного спирта—рибита, и есть витамин В2. Его химическое название «рибофлавин» отражает наличие в молекуле остатка рибита и желтый цвет окисленной формы препарата. По строению это 6, 7-диметил-9-рибитилизоаллоксазин:

Рибофлавин химически неустойчив, легко разрушается при кипячении и на свету. Под действием света он распадается на рибит и 6,7-диметилизоаллокса-зин, или люмихром. Особенно важна способность рибофлавина легко окисляться и восстанавливаться, что лежит в основе биологического действия этого витамина. Наибольшей способностью присоединять атомы Н обладают атомы N, находящиеся в 1-м и 10-м положениях в молекуле изоаллоксазина; у них максимальны индексы свободных валентностей (1,470 и 1,035 соответственно), характеризующие реакционные возможности в данной точке молекулы.

В2-авитаминоз у человека выражается в остановке роста, выпадении волос, поражении слизистых оболочек (особенно, в уголках рта), быстрой утомляемости зрения, понижении работоспособности, нарушении нормального синтеза гемоглобина; патологические изменения возникают и в нервной системе.

Механизм действия витамина В2 изучен. В виде фосфорного эфира (по концевой гидроксильной группе рибита) или в виде еще более сложных соединений (в частности, с нуклеотидами) рибофлавин является коферментом оксидоредуктаз (см. с. 119). Их известно около 30. Они осуществляют ряд важных реакций в организме—окисление L и D-аминокислот, альдегидов, моноаминов, пуриновых оснований (ксантиноксидаза), углеводов (глюкозоокси-даза) и др. В их активных центрах часто присутствуют ионы Fe, Mo, Со; некоторые флавопротеины окисляют субстраты молекулярным кислородом, т. е. являются оксидазами, но среди них есть первичные и вторичные дегидро-геназы.

Источником витамина В2 для человека являются молоко и зеленые овощи; много витамина В2 в печени и почках животных, в пивных и пекарских дрожжах.

Витамин В3 (пантотеиовая кислота). Этот витамин, впервые обнаруженный в 1933 г., через несколько лет (1939) был получен в кристаллическом состоянии. В 1940 г. удалось расшифровать его химическую структуру и осуществить синтез. Оказалось, что это D(+)-(a, у-диокси-Р, Р-диметилбутирил)-Р-аланин:

Витамин В2

:—СН—СО—NH—СН2—СН2—СООН

V

Остаток а. 7-диокси-Р, р лиметилмасляной кислоты

Остаток р-аланина

162

Пантотеновая кислота содержится во всех животных, растительных и микробных объектах (греч. пантотен—повсюду). Это вязкая, светло-желтая, маслянистая жидкость, смешивающаяся с водой и уксусной кислотой. Биологической активностью обладает только правовращающий (+) оптический изомер. Пантотеновая кислота малоустойчива, легко окисляется и гидролизуется в присутствии кислот и щелочей по месту пептидной (—СО—NH—)-связи.

При недостатке пантотеновой кислоты в организме человека и животных развиваются разнообразные патологические явления: поражение кожных покровов и слизистых оболочек внутренних органов, дегенеративные изменения ряда органов и тканей (особенно страдают железы внутренней секреции), потеря волосяного покрова, депигментация волос и т. д. Наиболее ярким симптомом В3-авитаминоза у человека является онемение пальцев ног, сопровождающееся покалыванием; затем возникает жгучая боль в пальцах и подошвах, распространяющаяся до голени («жжение ног»). Все это объясняется тем, что пантотеновая кислота входит в состав исключительно важного органического соединения—коэнзима А, который занимает ключевые позиции в синтезе и расщеплении жирных кислот и обеспечивает осуществление реакций, необходимых для взаимопревращения углеводов и жиров:

2

сн3 он он HS-CH2—сн2—NH—со—CHj-CH2—NH—со—сн—с—сн— о— р—о—р—о—сн5/о

N^^ji-N

ОН сн.

-»--«-

Остаток тноламнна Остаток пантотеновой кислоты -„-,-

Остаток пантотенна Н0/^

Коэнзим А I

-> о=р—о ОН

-;—г-

Остаток 3-фосфоалеиозии-5'-дифосфата

Богатым источником пантотеновой кислоты являются дрожжи, печень, яичный желток, зеленые части растений; в небольших же количествах она содержится во всех пищевых продуктах. Кроме того, пантотеновая кислота синтезируется микрофлорой кишечника.

Витамин РР (никотиновая кислота и никотинамид). Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид, ниацин) известны очень давно:

5 ^° я V

с: ,с с

Hlt ^С ОН НС ^С" NH2

II I II I 2

НС .сн не ^.сн

Никотином* кислота Амия титановой кислоты

(? - гшридннкарбоновая) (никотинаиид)

Однако только в 1937 г. было показано, что эти вещества являются витаминами, так как они предохраняют от заболевания пеллагрой и излечивают

163

уже возникшее заболевание: pellagra (итал.) означает «жесткая или шершавая кожа». Начальные стадии заболевания пеллагрой выражаются в воспалении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, а последующие—в воспалении кожи (дерматитах) на участках тела, подверженных освещению солнцем. Поэтому он назван витамином РР: по начальным буквам preventive pellagra (итал.), что означает «предотвращающий пеллагру».

Никотиновая кислота—белое, кристаллическое вещество {Хтш=235,5° С) слабокислого вкуса, хорошо растворимое (особенно при нагревании) в воде; она весьма устойчива и при действии обычных химических и физических агентов не разрушается. Аналогично ведет себя амид никотиновой кислоты, представляющий бесцветные иглы с Гпл= 131—132° С.

Собственно антипеллагрическим действием обладает только амид никотиновой кислоты, а сама она является провитамином. Механизм действия никотинамида выяснен. Он входит в состав важнейшего кофермента дегид-рогеназ—никотинамидадениндинуклеотида (см. с. 118) и его производного— никотинамидадениндинуклеотидфосфата.

Некоторое количество никотиновой кислоты синтезируется в организме животных и человека из аминокислоты—триптофана. Этот синтез протекает при участии витамина В6. Таким образом, РР-авитаминоз развивается при неполноценном белковом питании (мало триптофана) и недостатке витамина В6. Поэтому пеллагру в настоящее время расценивают не как чисто РР-авитаминоз, а как полиавитаминоз, т. е. заболевание, вызванное отсутствием ряда витаминов и зависящее от количества триптофана в диете.

Никотиновая кислота и ее амид широко распространены в растительных и животных объектах. Источником витамина РР для человека служит пшеничный хлеб, печень и почки животных, картофель и многие другие продукты.

Витамин В6 (пиридрксин). Витамин В6 сейчас рассматривают как сочетание трех индивидуальных веществ: пиридоксола, пиридоксаля и пиридоксамина. Каждое из них обладает свойствами витамина, ибо в организме способно перейти в пиридоксальфосфат, который собственно и участвует в химических реакциях, связанных с деятельностью данного витамина:

Пиридоксдлъфосфат

164

Из трех названных выше веществ, образующих пиридоксиновый комплекс, наиболее изучен пиридоксол, открытый в 1934 г. и синтезированный в 1939 г. Он представляет собой бесцветные кристаллы (fnjI=160° С), горькие на вкус, хорошо растворимые в воде и спирте. Растворы пиридоксола устойчивы к нагреванию с кислотами и щелочами, но быстро теряют активность под действием света.

Пиридоксальфосфат является коферментом в реакциях декарбоксилирования ряда аминокислот, а также реакциях переаминирования аминокислот с кетокислотами. Механизм реакции переаминирования и участия в нем пиридоксальфосфата детально рассмотрен в гл. III (см. с. 124—127).

Отсутствие в пище пиридоксина сопровождается резким нарушением обмена белков, так как реакции переаминирования аминокислот с кетокислотами обеспечивают фонд свободных аминокислот, необходимых для биосинтеза белковых тел. Основным симптомом В6-авитаминоза является нарушение кроветворения и развитие различного рода дерматитов, которые не поддаются лечению никотиновой кислотой. У молодых животных наступает остановка роста. В последнее время обнаружено, что В6-авитаминоз сопровождается нарушением обмена липидов, что ведет к развитию атеросклероза.

Источником витамина В6 для человека являются говядина, рыба, горох, яичный желток и зеленые части растений. Так как витамин В6 очень широко распространен в продуктах питания, то в обычных условиях В6-авитаминоз у человека не наблюдается.

Витамин В12 (цианкобаламин). Впервые в кристаллическом состоянии витамин В12 получен в 1948 г. Его химическая структура отличается большой сложностью; она была расшифрована в 1953 г., а затем в результате десятилетних усилий (1961—1971) выдающегося органика Р. Б. Вудворда был осуществлен синтез витамина В12.

Молекула витамина В12 состоит (рис. 62) из так называемой планарной группы, которая содержит восстановленные пиррольные кольца с атомом Со в центре, и расположенных перпендикулярно к ней двух нуклеозидных групп, имеющих диметилбензимидазол и аденин в качестве азотистых оснований и a-D-рибофуранозу в качестве углевода.

Планарная группа витамина В12 является хромофором, вследствие чего игольчатые кристаллы цианкобаламина окрашены в рубиново-красный цвет, а его водные растворы—в светло-сиреневый. Кристаллы витамина В12 темнеют при 210—220° С и плавятся при t ~300° С. Витамин В12 хорошо растворим в воде, спиртах, низших органических кислотах жирного ряда и фенолах, но не растворяется в бензоле, серном эфире, хлороформе и ацетоне. На свету он теряет активность, но в темноте может храниться долго и представляет собой очень устойчивое вещество. Витамин В12 оптически активен. Установлено, что в природе существует ряд соединений, обладающих активностью витамина В12. Строение нескольких из них расшифровано: в псевдовитамине В12 вместо бензимидазола содержится аденин, в факторе А—2-метиладенин, в факторе В отсутствует нуклеотидная часть и т. д.

При недостатке витамина В12 в пище человека и животных наступает нарушение нормального кроветворения в костном мозгу, приводящее к заболеванию— анемии; поэтому витамин В12 называют антианемическим.

Механизм действия витамина В12 сводится к тому, что некоторые его формы являются коферментами и, соединяясь с различными апофе-рментами, обеспечивают возникновение семейства кобамидных ферментов, ускоряющих важнейшие реакции азотистого, углеводного, нуклеинового и липидного обмена. Так, при посредстве метилкобаламина в качестве

165

Рис. 62. Пространственная конфигурация молекулы витамина

В12

кофермента ускоряются реакции-переноса метальных групп и осуществляется, например, биосинтез метионина. В этой реакции витамин В12 действует в паре с витамином Вс. Аденозилкобаламин входит в состав ферментов, обеспечивающих внутримолекулярный перенос атомов Н и различных химических групп (гидроксильные, аминные, карбонилтиоэфирные и др.), в соответствии со схемой:

Примеры таких ферментативных процессов будут рассмотрены ниже. ¦ Депо витамина В12 У человека находится в печени, где он накапливается в количестве нескольких миллиграммов. В переносе витамина В12 через кишечную стенку принимает участие соединение белковой природы, специфически связывающее витамин,—так называемый внутренний фактор. Поэтому нарушение синтеза этого фактора приводит к В12-авитаминозу даже при наличии достаточного количества последнего в пище. Часть витамину Bi2 по-

166

ступает в организм человека и животных в результате деятельности микробов—симбионтов кишечного тракта. Растения не содержат витамина В12, поэтому его источниками для человека служат мясо, молоко, яйца, но синтезируется он только микроорганизмами.

Витамин В, 2 находит очень широкое практическое применение в животноводстве. Так, добавление его к корму свиней и птицы увеличивает привесы на 15%. У птицы возрастает также яйценоскость. В нашей стране разработан дешевый способ производства витамина В12 путем микробиологического синтеза (метановое брожение на отходах ацетонобутилового производства). Налажено также производство кристаллического витамина В12 для медицинских целей. Часть кристаллического витамина В12 экспортируется.

Витамин В15 (пангамовая кислота). В 1950 г. Т. Томияма обнаружил в экстракте печени быка соединение, которое назвал витамином В15. В 1951 г. было найдено (Е. Кребс с сотр.) аналогичное вещество в водной вытяжке из ядер косточек абрикосов и названо пангамовой кислотой. Позже указанное соединение было выделено в кристаллическом состоянии из проростков риса, пивных дрожжей, печени и других источников. Оказалось, что этот витамин очень широко распространен в природе и всегда представлен в семенах растений, откуда и произошло его название (от греч. пан—всё и гами—семя). Химический состав и строение пангамовой кислоты выяснены и подтверждены синтезом:

НаС Н Н ОН Н

\ I I I I '

N—СН,—СО—О—сн»—с—с—с—с-соон

/ III I

нэс он Он н он

Пангамовая (N, N диметилглнцил-6-глюконояая) кислота

Пангамовая кислота—гигроскопичный, кристаллический белый порошок, хорошо растворимый в воде, но не растворимый в эфире, хлороформе и бензоле.

Пангамовая кислота оказывает положительное влияние на переносимость кислородного голодания (аноксия) и может быть охарактеризована как анти-аноксический витамин. Кроме того, она предохраняет от жирового перерождения печени. Однако до сих пор неизвестно, синтезируется пангамовая кислота в организме или она должна обязательно поступать извне.

Механизм действия пангамовой кислоты состоит в каталитическом ускорении реакций переноса метальных групп. В частности, она обеспечивает нормальный ход биосинтеза холина, метионина, креатина и креатинфосфата. Так как посл