едний активно разрушается при функциональной перегрузке сердца, пантамат кальция применяют для лечения предынфарктного и послеинфаркт-ного состояний.

Витамин Вс (птероилглутаминовая кислота). Первые сведения о существовании витамина Вс были получены в 1940 г. в опытах на цыплятах (отсюда индекс с—от англ. chicken—цыпленок). К 1945 г. была установлена идентичность витамина Вс с фолиевой кислотой, выделенной из листьев шпината и полученной синтетически. Этот витамин более известен под названием фолиевой кислоты, так как он содержится в значительных количествах в листьях (от лат. folium—лист). Однако фолиевых кислот было выделено несколько, и сейчас каждому представителю этой группы витаминов дают точное название в соответствии с его химической структурой. Структура одной из фолиевых кислот, птероилмоноглутаминовой, такова:

167

соон

CO-f-NH—СН

сн2

сн,

СООН

-y-

Остаток птеридина

J I

Остаток лараами- Остаток глута-нобензойной кис- мнновой кис-_лоты i лоты

-«-

Остаток птероевой кислоты

Птероилыоиоглутаминовая кислота

Остальные фолиевые кислоты отличаются от птероилмоноглутаминовой кислоты наличием большего или меньшего числа (от 3 до 6) остатков глутаминовой кислоты, Присоединенных к концевому остатку глутаминовой кислоты в виде у-глутамилпептида.

Фолиевая кислота представляет собой игольчатые кристаллы желтого цвета, содержащие два моля кристаллизационной воды на один моль кислоты. Они стабильны на воздухе, не могут быть охарактеризованы по температуре плавления, так как разлагаются при 250° С. Ограниченно растворимы в воде (25 мг/л), ледяной уксусной кислоте и спиртах, не растворимы в эфире, ацетоне, хлороформе. При длительном освещении фолиевая кислота разрушается.

В экспериментах установлено, что если в пище животных (например, цыплят) недостает фолиевой кислоты, у них задерживается рост и нарушается кроветворение. Очень чувствительны к недостатку витамина Вс молочнокислые бактерии, для которых он является незаменимым ростовым фактором. Человек редко страдает от Вс-авитаминоза, так как фолиевая кислота синтезируется микрофлорой желудочно-кишечного тракта и всегда поступает в организм в достаточном количестве, но в случае развития этого авитаминоза у человека он может быть охарактеризован как анемия; вместе с тем развиваются множественные нарушения деятельности органов пищеварения.

Фолиевая кислота, будучи коферментом ряда ферментов, переносит одно-углеродные фрагменты при биосинтезе многих соединений: метальную группу при биосинтезе метионина и тимина, оксиметильную (—СН2ОН)—при биосинтезе серина, формальную

Так как указанные соединения играют ведущую роль в обмене белков и нуклеиновых кислот (недостаток метионина и серина лимитирует биосинтез белковых тел, отсутствие тимина и соответствующего ему нуклеотида— биосинтез ДНК, Дефицит пуриновых оснований—новообразование ДНК и всех видов РНК), вполне понятны те нарушения жизнедеятельности, которые наблюдаются при Вс-авитаминозе.

Фолиевая кислота переносит перечисленные выше фрагменты, находясь в восстановленном состоянии, в виде 5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты. Присоединение фрагментов идет по атому N, находящемуся в 5-м положении, при участии трифункционального фермента—формил-метенил-метилентетра-гидрофолат-синтетазы (М фермента из разных источников от 150000 до 225000). Примером может служить перенос формильной группировки при

—при новообразовании пуриновых оснований и т. п.

168

биосинтезе формилметионил-тРНК (с ее присоединения к рибосоме начинается биосинтез белка—см. с. 290) в соответствии с уравнением

Hj-NH

nh—сн

оон

(QHj)2

-оон

+ H2N—С

Н—СОО~тРНК

Метнонил-тРНК-формил-трансфсрдза

N5 -формил-5,6,7,8- тетрагидрофолиевая кислота (n5 -ф^ормил-ТГФК)

н

(СН2)2 S—сн3 Метионил-тРНК

ОН у СООН JC^>^h2-nh-^~\-co-nh-J;h + j^c-nh-ch-coo-тРНК

СООН l-снз

Н Формилметионил-тРНК

При переносе метального радикала ТГФК взаимодействует с витамином В, 2.

Источниками фолиевых кислот для человека являются многие продукты, в том числе шпинат, цветная капуста, печень животных, хлеб. Особенно высоко содержание фолиевой кислоты в пивных и пекарских дрожжах.

Витамин Вт (карнитин). В 1948 г. был открыт (Г. Френкель и сотр.) особьш витамин, необходимый для нормального развития и осуществления линьки у насекомых. Характерное действие этого витамина было выявлено на мучном хрущаке (Tenebrio molitor), поэтому в наименовании витамина использован соответствующий индекс.

По химической природе витамин Вт оказался р-окси-у-триметиламиномас-ляной кислотой:

СНз

I У р «

Н3С—N+—СН2—CH—CH2—СООН

CH,

ОН

При его отсутствии в пище у ряда насекомых приостанавливается рост и наблюдается гибель во время линьки. Хотя точных исследований механизма действия карнитина нет, полагают, что он участвует у насекомых в переносе метальных групп. Такая его функция не исключена и у позвоночных, у которых он принимает также активное участие в переносе ацильных радикалов через клеточные мембраны, т. е. в конечном счете в реакциях окисления и синтеза высших жирных кислот.

Холин. Это соединение выделено из желчи более столетия тому назад. Однако только в последнее время ему приписывают функцию витамина:

сн3

нэс—N+—сн2—сн2он

сн.

сг

Холивхлорид

Холинхлорид—бесцветные гигроскопические кристаллы, хорошо растворимые в воде и спиртах.

169

Хотя холин и синтезируется в организме животных, тем не менее в определенных условиях создается его дефицит и развиваются симптомы холинавита-миноза, которые выражаются в жировом перерождении печени, кровоизлияниях в почках и других органах, сокращении объема синтеза протромбина, изменении условно-рефлекторной деятельности.

Механизм действия холина хорошо выяснен. С одной стороны, Он является партнером соответствующих акцепторов в реакциях переноса метальных групп при биосинтезе ряда важнейших соединений: метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований и т. п.; с другой стороны, холин входит в качестве составной часта в активную группу биокатализатора, ускоряющего синтез фосфолипидов (см. с. 409). Кроме того, он представляет компонент ацетилхолина, участвующего в проведении нервного импульса.

Много холина содержится в желтке куриного яйца, печени и почках животных, капусте, рыбных продуктах.

Витамин С (аскорбиновая кислота). Первые сведения о существовании особого органического вещества, наличие которого в пище предохраняет от цинги (скорбута), относятся к 1885 г., когда В. В. Пашутан отверг распространенное в то время мнение, что цинга является инфекционным заболеванием, и выдвинул идею об авитаминозе как ее причине. В 1920 г. антицинготный фактор получил название витамина С, двумя годами позже он был получен в чистом виде, а в 1927 г. окончательно расшифрована его природа и дано химическое название ^-аскорбиновая кислота. В 1932 г. был осуществлен синтез витамина С.

Аскорбиновую кислоту можно рассматривать как производное углевода L-гулозы; поэтому его называют также у-лактоном 2,3-дегйдро-Ь-гулоновой кислоты:

о А О л

,\н но—с—н ?\)н

но—с—н

1 но—с—н 1 но—с—н

1 н—с—он 1 н—с—он

1 но—с—н CHjOH 1 но—с—н

СН4ОН

L-Гулоза L-Гулономя кислота

о

j"\)H

но—с и

но—С

I

н—с—он I

но—с-н I

сн,он

2.3-Дегидро-1,-гулономй кислота

о

с—он II о с—он I

Н—С-

, но—с-н сн,он

t-Лактон г.З-дегщцю-Ь-гу-лоновой кислоты, или L* аскорбиновая кислота

Кислотные свойства аскорбиновой кислоты, не имеющей, как видно из формулы, свободной карбоксильной группы, зависят от диссоциации водорода гидроксильной группы, расположенной у 3-го углеродного атома.

Витамин С—бесцветные кристаллы (*пл.= 192° Q, кислые на вкус, хорошо растворимые в воде и спирте, но не растворимые в бензоле, хлороформе, эфире и других растворителях жиров. В бескислородной среде кристаллы аскорбиновой кислоты можно хранить годами, но в присутствии кислорода или в растворе, особенно щелочном, витамин С быстро разрушается. Разрушению способствуют ионы Fe и Си.

Аскорбиновая кислота легко отдает два атома Н, переходя при этом в дегидроаскорбиновую кислоту, и наоборот. Это важнейшее свойство лежит в основе механизма действия аскорбиновой кислоты в организме: она является участником окислительно-восстановительных систем и обеспечива-

170

ет, следовательно, нормальное протекание жизненно важных процессов в тканях.

Окисление L-аскорбиновой кислоты в L-дегидроаскорбиновую кислоту сопровождается потерей двух протонов и двух электронов:

СН2ОН СН2ОН CH2OH CHjOH

Аскорбиновая Монодегидро- Анион дегидро- L-Дегидро-

кислота аскорбиновая аскорбиновой аскорбиновая

кислота кислоты кислота

Промежуточные продукты, особенно свободный радикал монодегид-роаскорбиновой кислоты, исключительно реакционноспособиы и взаимодействуют со многими другими коферментами оксидоредуктаз: глута-тионом, НАДН, ФАД, цитохромами и т. п. Непосредственно процесс окисления аскорбиновой кислоты ускоряется аскорбатоксидазой (см. с. 414).

Аскорбиновая кислота очень широко распространена в природе, присутствуя буквально во всех тканях и органах животных, растений, а также в микроорганизмах. Чаще всего она находится в окисленной форме, а в растениях— в виде связанной аскорбиновой кислоты, так называемого аскорбитена, возникающего при ее взаимодействии с 3-оксйметилиндолом. Аскорбиген отличается несколько более слабым физиологическим действием, но более устойчив к тем или иным физико-химическим воздействиям.

При недостаточном поступлении витамина С с пищей у человека, обезьян и морских свинок развивается специфическое заболевание—цинга. Болезнь выражается в повышении проницаемости и хрупкости кровеносных сосудов, вследствие чего возникают спонтанные кровоизлияния и характерные изменения костей и зубов: зубы быстро разрушаются, расшатываются и выпадают. В основе этих явлений лежат нарушения синтеза склеивающего межклеточного белка— коллагена вследствие ослабления его посттрансляционной модификации (см. гл. VII), выражающейся в торможении окисления радикалов пролина и лизина в радикалы ок-сипролина и оксилизина соответственно. В результате синтезируется нефибриллярный коллаген. Это и вызывает патологические изменения сосудистых стенок и опорных тканей. Биосинтез аскорбиновой кислоты не происходит также у некоторых птиц (семейство воробьиных) и у ряда видов летучих мышей.

При оценке механизма действия аскорбиновой кислоты в настоящее время большое значение придают возможному ее участию в предохранений от окисления активных HS-групп белков, в том числе белков, обладающих биокаталитической активностью. Эту функцию выполняет Восстановленная форма аскорбиновой кислоты. Естественно, что нарушение этого процесса серьезным образом сказывается на состоянии организма. Недавно показано также, что аскорбиновая кислота является активной группой фермента,

171

ускоряющего гидролиз некоторых тиогликозидов, например синигрина, содержащегося в семенах горчицы и хрена:

Ч

S—СвНц05

Тноглико-Эидаза

сн2=сн—сн2-с

+ н2о

свн1ао, +

N-0-S03K

Снингрнн

Глюкоза

+ CHS=CH-CH2-N=C=S + KHSO4

Изородановый эфир аллнлового спирта

Аскорбиновая кислота выполняет также роль парного донора в некоторых монооксигеназных реакциях (см. гл. X).

Источником витамина С для человека служат самые разнообразные продукты растительного происхождения. Особенно много его содержат плоды шиповника, черная смородина, облепиха, рябина, красный перец, лимоны, капуста.

Витамин Р (рутин). В 1936 г. из кожуры лимона было выделено (А. Сцент-Дьердьи и сотр.) вещество, улучшающее состояние капилляров, и названо витамином Р (от лат. регтео—проникать). Витамин Р, который в последнее время условно обозначают как рутин, представляет семейство веществ, близких по химической структуре. В основе всех их лежит скелет .флавона:

В настоящее время известно свыше десятка соединений, обладающих Р-витаминным действием. Их называют биофлавоноидами. Они отличаются различной степенью гидроксилирования бензольных колец, входящих в состав флавонового ядра, а также различными гликозидными группировками, присоединяющимися по 3-му углеродному атому пиранового цикла. В качестве примера приведем структурную формулу рутина, содержащего в своем составе остаток дисахарида—рутинозы (С12Н2109):

Химически чистые препараты витаминов Р-группы представляют собой кристаллические вещества желтой или оранжевой окраски, труднорастворимые в воде.

При отсутствии витамина Р в пище у животных и человека повышается проницаемость капилляров, что сопровождается внезапными кровоизлияниями после сдавливания ткани, болью в конечностях, общей слабостью и быстрой утомляемостью.

он

о

Рутин

172

Предполагают, что витамины группы Р участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, обеспечивая таким образом нормальный ход процессов биологического окисления в организме. Действие витаминов Р и С взаимосвязано: каждый из них в присутствии другого обладает гораздо более высоким терапевтическим эффектом, чем в одиночку. Видимо, эти витамины функционируют в окислительно-восстановительных процессах вместе, образуя парное звено в соответствующей системе.

Источником витамина Р для человека являются те же продукты, в которых много витамина С, например черная смородина и лимоны. Кроме того, витамин Р содержится в значительных количествах в бруснике, чернике, клюкве, сливе, вишне, винограде и других фруктах, а также в гречихе и перце.

Витамин Н (биотип). Витаминные свойства биотина стали известны еще в 20-е годы, но только в 1936 г. удалось выделить из 250 кг яичного желтка 1,1 мг кристаллического препарата, названного биотином. В 1942 г. была установлена его структура, а годом позже осуществлен химический синтез:

s сн2 сн2 с^он

Биотин

Гетероциклическая часть молекулы состоит из имидазольного (А) и тиофе-нового (В) циклов, а боковая цепь представлена остатком валериановой кислоты.

Бесцветные, игольчатые кристаллы биотина (fnJ1. = 220° С) хорошо растворяются в воде, ограниченно—в спиртах и трудно—в серном эфире. Биотин устойчив к действию молекулярного кислорода и H2S04, но разрушается под влиянием Н202, бромной воды, НС1, HND3 и щелочей.

Необходимость биотина для нормальной жизнедеятельности отражена в самом его названии (от греч. биос—жизнь). При недостатке этого витамина у человека наступает ряд патологических изменений: воспаление кожных покровов, выпадение волос, усиленное выделение жира сальными железами кожи (себоррея). Защита от возникновения себорреи (от лат. sebum—сало и rheo—теку) и послужило основанием назвать биотин антисеборрейным витамином.

Механизм действия биотина, вероятно, многообразен. Полагают, что главная его роль состоит в том, что в качестве кофермента он входит в состав ферментов, ускоряющих реакции карбоксилирования.

Так, громадное значение для нормального хода биохимических процессов имеет карбоксилирование ацетил-коэнзима А, открывающее цикл реакций биосинтеза высших жирных кислот (см. с. 397). Биотин участвует не только в фиксации СО2, но и осуществляе