т их молекулярную архитектуру, сложные надмолекулярные образования, осуществляющие транспорт электронов и сопряжение окисления с фосфорилированием. На некоторые метаболические процессы АП действуют ингибирующим образом (репликация, транскрипция, трансляция и др.), что дополняет картину деструктурирующих воздействий наv клетки-мишени, результатом которых является гибель (инактивация) последних (Zeya, Spitznagel, 1966а, 1966b; Lehrer et al., 1988). Обобщенная схема предполагаемого механизма антимикробного действия одного из антибиотических пептидов — цекропина — представлена на рис. 20 (Christensen et al., 1988). Первая фаза (I) действия пептида связана с адсорбцией димера цекропина на поверхности мембраны за счет электростатических взаимодействий с ее отрицательно заряженными соединениями (кислые фосфолитшды, липополисахариды). На следующей стадии (II) происходит диссоциация

Рис. 20. Схема, отражающая основные этапы взаимодействия цекропинов с ли-пидной мембраной (Christensen et al., 1988). Пояснения в тексте.

димера и внедрение в липофильную фазу липидного бислоя отдельных молекул цекропина за счет гидрофобных взаимодействий. На заключительной стадии (III) внедрившиеся и ориентированные поперек мембран молекулы цекропинов формируют каналоподобные поры с умеренной селективной проницаемостью для анионов.

Таким образом, отрицательный заряд поверхности микробных клеток наряду с набором специфических структур их оболочек (липополисахариды, тейхоевые кислоты, пептидогликаны, кислые фосфолипиды) и высоким трансмембранным электрическим потенциалом их цитоплазматических мембран обеспечивает избирательность антимикробного действия антибиотических пептидов. Для рассматриваемого механизма врожденного иммунитета животных характерен относительно низкий по сравнению с молекулярными факторами приобретенного иммунитета уровень распознавания «своего» и «чужого», а также отсутствие памяти (усиления продукции антибиотических пептидов после повторной встречи с инфекционным агентом не наблюдается). Однако именно антибиотические пептиды клеток и жидких сред в значительной степени обеспечивают выживаемость большинства видов беспозвоночных животных в среде, изобилующей микробами (Кокряков и др., 1997; Boman, 1991,1995; Lehrer et al., 1991a, 1993; Hoffmann, 1995), поскольку у них отсутствуют механизмы приобретенного (специфического) иммунитета.

Необходимостью обеспечения надежной антимикробной защиты животных объясняется факт удивительного структурного разнообразия молекулярных матриц АП, сосуществующих в клетках и жидких средах одного и того же организма. Так, в нейтрофилах коров представлены Р-дефенсины, бактенецины (Вас5, Вас7) и индолицидин (Selsted et al., 1993). В гемолимфе мясных мух встречаются дефенсины, цекропины и другие АП (Hoffmann, 1995). Один из ведущих идеологов рассматриваемой области исследований — проф. X. Боман из Стокгольмского университета (Boman, 1996) — видит основную причину столь широкого разнообразия молекулярных матриц антимикробных пептидов в особенностях, очень часто ускользающих из поля зрения и анализа ученых, сопряженной эволюции экосистемы животный организм—микробная флора. Другими словами, именно микроорганизмы являются одним из ведущих природных биотических факторов среды, определяющих как поддержание стабильности моле-кулярно-генетических структур, ответственных за биосинтез антимикробных пептидов, так и направление возможных их изменений в эволюции животного мира. По мнению X. Бомана, именно в реальном многообразии видов микроорганизмов, с которыми в природе взаимодействует конкретный вид животных, кроется одна из основных причин видового спектра антимикробных пептидов, которые, с одной стороны, обеспечивают стерильность внутренней среды макроорганизма, а с другой — контролируют профиль его аутофлоры.

Понимание механизмов антимикробного действия АП является основанием для использования этих соединений в качестве антибиотиков нового поколения в медицине и ветеринарии. Поразительные генетическая изменчивость (генетическая пластичность) и скорость размножения микроорганизмов являются факторами, обеспечивающими быстрое формирование у них антибиотикорезистентности (устойчивости к антибиотикам микробного происхождения). Это обстоятельство создает для человека серьезные проблемы в борьбе с потенциально патогенными возбудителями инфекционных заболеваний. Последний новый класс антибиотиков — налидиксовая кислота — был внедрен в практику более 30 лет тому назад (Hancock, 1997а). В связи с этим поиск и создание новых антибиотических веществ пептидной природы являются насущными (актуальными) задачами современной медико-биологической науки.

Традиционно применяемые антибиотики микробного происхождения, решая основную задачу, связанную с инактивацией микроорганизмов, вызывают, однако, у человека и животных ряд нежелательных побочных эффектов: во-первых, многие из них индуцируют в организме состояние иммунодефицита вследствие иммуносупрессивной активности, во-вторых, вызывают в организме эндотоксемию, в-третьих, к ним вьгоабатыввется резистентность со стороны микроорганизмов (устойчивость к антибиотикам) (Земсков и др., 1994).

Антимикробные пептиды (дефенсины, протегрины, цекропины, магейнины и др.) лишены этих недостатков. Более того, многие кати-онные АП обладают эндотоксиннейтрализующей и иммунорегулиру-ющей активностью (см. главу 7). К ним практически не вырабатывается резистентность со стороны микробов (Hancock, 1997а, 1997b). Будучи факторами проницаемости, катионные АП усиливают действие традиционно используемых антибиотиков, для них пока не описаны анафилактоидоподобные реакции, поскольку они неантигенны. Все это является предпосылкой для создания антимикробных препаратов на основе природных пептидных антибиотиков, совокупность которых представляет собой неотложную систему неспецифической антимикробной защиты (врожденного иммунитета), включающуюся в действие без существенно заметного латентного периода, с высокой эффективностью и относительной избират