ктер фагоцитоза и стерильность внутренней среды животных организмов. Кроме антимикробной активности рассматриваемые белково-пептидные соединения обладают широким спектром функциональных свойств, обеспечивающих реализацию многих защитных реакций организма как против инфекции, так и неблагоприятных воздействий окружающей среды. Некоторые из этих функциональных проявлений мы рассмотрим в настоящей главе.

7.1. ПРООПСОНИЧЕСКАЯ И ХЕМОТАКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТИ АНТИМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

Благодаря своим электрохимическим свойствам молекулы дефенсинов являются цитотропными веществами, за счет электростатических сил быстро сорбирующимися на поверхности микробных клеток. Вследствие снижения катионными пептидами отрицательного заряда поверхности клеточной оболочки бактерий облегчается фагоцитоз микробов нейтрофилами и макрофагами, что послужило основанием рассматривать дефенсины в качестве опсонизирующих микроорганизмы соединений (Reischmann et al., 1985), которые могут функционировать в этом качестве при фагоцитозе и воспалении *" наряду с производными комплемента.

В экспериментах in vitro продемонстрирована хемотаксическая для моноцитов активность дефенсинов человека HNP-1 и HNP-2 (Territo et al., 1989) и азуроцидина (Pereira et al., 1990a, 1990b). Позже в экспериментах на мышах линии BALB/c установлена хемотаксическая активность этих пептидов и белков для нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов (Chertov et al., 1996). Таким образом, есть основание рассматривать нейтрофилы в качестве источника физиологически активных соединений (дефенсины, азуроцидин), которые мобилизуют

не только фагоциты, участвующие в реализации реакций врожденного иммунитета, но и лимфоциты, являющиеся функциональными клеточными компонентами системы приобретенного иммунитета.

Если принять во внимание данные о способности дефенсинов де-гранулировать тучные клетки (Yamashita, Saito, 1989) и увеличивать проницаемость сосудов (Ranadive, Cochrane, 1968), то становится очевидным, что эти полипептиды способны влиять на протекание фагоцитарного и воспалительных процессов, выступая в них в роли ре-гуляторных молекул (Кокряков, 1990; Ginsburg, 1987).

7.2. АНТИБИОТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС

Катионные пептиды и белки, будучи представленными в значительных количествах в мобильных клетках (в нейтрофильных гранулоци-тах, моноцитах, эозинофилах и тромбоцитах) принимают активное участие в гуморально-клеточной кооперации крови и соединительной ткани (Маянский, Маянский, 1989) в ходе такого сложного патофизиологического процесса, каким является острое воспаление. Воспаление есть возникший в эволюции процесс реагирования организма человека и животных на местные повреждения, который включает в себя в качестве взаимосвязанных компонентов сложные поэтапные изменения микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани, направленные в конечном итоге на изоляцию и устранение патогенного агента и восстановление (или замещение) поврежденных тканей (Чернух, 1979). Своеобразие этого процесса заключается в том, что далеко не все компоненты тканевых изменений в очаге воспаления представляют собой выражение только защитных реакций организма. Например, избыточная миграция нейтрофильных гранулоцитов в воспаленные ткани может быть причиной формирования абсцесса и резкого нарушения функциональной активности конкретной биологической системы. Однако в нашей оценке биологической роли воспаления мы должны исходить из представлений о первично защитном характере (Мечников, 1892) таких его реакций, как свертывание крови в поврежденных патогенным фактором сосудах, препятствующее кровопотере, увеличение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и поддержание в них крови в жидком состоянии, накопление в очаге нейтрофильных гранулоцитов с последующей их заменой клетками системы мононуклеарных фагоцитов. На всех стадиях воспаления активными и непосредственными участниками происходящих физико-химических процессов являются катионные пептиды и белки НГ (Wasi, Movat, 1979). Их ключевая роль в инактивации микроорганизмов была рассмотрена нами выше, в этом разделе мы осветим другие стороны функциональных проявлений данной группы физиологически активных веществ.

Формирование очага воспаления характеризуется стереотипным развертыванием переходящих одна в другую реакций сосудистого ложа места повреждения. Нарушение структурно-функциональной целостности клеток и тканей при воздействии пфогенного фактора приводит к кратковременному сужению артериол, венул и капилляров микроциркуляторного русла, сменяющимся последующей длительной фазой вазодилатации. Расширение сосудов, инициируемое гистамином из тучных клеток рыхлой соединительной ткани, способствует их интенсивному кровенаполнению (гиперемии). Параллельно с этим процессом наблюдается существенное повышение проницаемости стенок сосудов, которое благоприятствует выходу плазмы крови в экстравазальное пространство и формированию отека. Рассматриваемые сосудистые изменения, наряду с миграцией НГ, являются решающими в завязывании и развитии воспаления. Поэтому не случаен интерес многих исследователей к вопросу о природе веществ, обеспечивающих повышение проницаемости сосудов в этих условиях. Среди таких соединений фигурируют в настоящее время кинины, ангиотензин II и некоторые представители группы катионных белков нейтрофильных гранулоцитов.

Первые экспериментально обоснованные представления о провос-палительной (флогогенной) активности катионных пептидов и белков НГ сформировались уже в 60-х годах нашего столетия (Janoff, Zwei-fach, 1964; Cochrane, Aikin, 1966; Seeger, Janoff, 1966; Keller et al., 1968; Ranadive, Cochrane, 1968; Janoff, Scherer, 1968; Ranadive et al., 1973). Они базировались на работах, в которых была продемонстрирована способность низкомолекулярных неферментных катионных белков НГ (по современной терминологии — дефенсинов) кролика и крысы вызывать значительное увеличение проницаемости сосудов у животных, которым внутрикожно инъецировали эти вещест