САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУНИВЕРСИТЕТ

3. И. КРУТЕЦКАЯ, О. Е. ЛЕБЕДЕВ, Л. С. КУРИЛОВА

МЕХАНИЗМЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ

Санкт-Петербург - 2003

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУНИВЕРСИТЕТ

З.И. КРУТЕЦКАЯ, О.Е. ЛЕБЕДЕВ, Л.С. КУРИЛОВА

МЕХАНИЗМЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ

Санкт-Петербург - 2003

УДК 577.352

Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Курилова Л.С. Механизмы внутриклеточной сигнализации: Монография. - СПб.: Изд-во С. Петерб. Ун-та, 2003. 208 с, ил. 45, библиография 746 назв.

В монографии впервые в отечественной литературе обобщены современные литературные и собственные данные о структурно-функциональной организации известных в настоящее время клеточных сигнальных систем и составляющих их функциональных элементов. Рассматриваются аденилатциклазная, фосфоинозитидная,

гуанилатциклазная и тирозинкиназная системы внутриклеточной сигнализации, а также участие в передаче сигнала арахидоновой кислоты, продуктов ее окисления и других жирных кислот.

Особое внимание уделено механизмам формирования Са2+ -сигналов в клетках. Детально рассмотрены механизмы мобилизации Са2+ из внутриклеточных депо и входа Са2+ в клетки из наружной среды.

Книга предназначена для физиологов, биофизиков, биохимиков, занимающихся проблемами внутриклеточной сигнализации, а также специалистов смежных биологических и медицинских дисциплин.

Рецензент: доктор биологических наук Б.В. Крылов

© Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Курилова Л.С, 2003

1. Введение

В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов приема, переработки и передачи информации от плазматической мембраны клетки к внутриклеточным органеллам. Именно в плазматической мембране находятся механизмы, преобразующие внешние сигналы во внутриклеточные.

Восприятие клетками внешних сигналов в основном происходит благодаря взаимодействию этих факторов с определенными рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток, которые распознают приходящие сигналы и приводят в действие внутриклеточные пути передачи информации, ведущие к запуску и регуляции различных клеточных процессов.

Передача сигнала через ряд посредников предполагает следующую схему реализации процесса: 1) взаимодействие рецептора со стимулом: 2) активация находящейся в мембране эффекторной молекулы, ответственной за генерацию вторичных посредников; 3) образование вторичных посредников; 4) активация посредниками белков-мишений, в первую очередь протеинкиназ, вызывающих генерацию следующих посредников или активацию специализированных клеточных элементов, приводящих к физиологическому ответу; 5) исчезновение посредника.

Несмотря на огромное разнообразие стимулов, рецепторов и процессов, сопровождающих их взаимодействие, существует всего несколько универсальных сигнальных систем, передающих при взаимодействии стимула с рецептором информацию различным клеточным органеллам и запускающих определенные физиологические процессы в клетке. Сигнальные системы являются древнейшими системами, имеющимися у животных и растений.

В данной монографии обобщаются современные представления о структурно-функциональной организации известных в настоящее время клеточных сигнальных систем и составляющих их функциональных элементов.

2. Структурно-функциональная организация мембранных рецепторов

Фармакологические рецепторы осуществляют две различные, но тесно связанные функции. Во-первых, рецептор связывает специфический лиганд с высоким сродством и стереохимической специфичностью. Во-вторых, рецептор отвечает на связывание лиганда конформационным изменением, которое запускает трансмембранный сигнал. Это генерирующее сигнал конформационное изменение вызывается активными агонистами. а не чистыми антагонистами, которые могут связываться с рецептором, по не активируют систему. Эти свойсп отличают фармакологические рецепторы от других мембранных белко таких как ионные каналы или переносчики питательных веществ. Д,г фармакологических рецепторов именно рецептор содержит в свое стр\ ктуре ключевые элементы, которые генерируют клеточный ответ.

Выделяют три основные механизма рецептор-зависимс трансмембранной передачи сигнала: лиганд-регулируемый транспос ионов; лиганд-регулируемые рецепторы-ферменты; лиганд-регулируемг активация цепочки рецептор-в-белок. В связи с этим выделяют тр суперсемейства мембранных рецепторов: 1) лиганд-управляемь олигомерные ионные каналы типа канала никотиновог ацетилхолинового рецептора, хлорных каналов ГАМКд и глициновог рецепторов; 2) лиганд-управляемые трансмембранные ферменть обладающие собственной тирозинкиназной активностью, подобнь рецепторам для эпидермального фактора роста, фактора рост тромбоцитов, фактора роста нервов; 3) рецепторы, связанные с G-белкам (см. обз. Крутецкая, Лебедев, 19926; Лебедев, Крутецкая, 1994; си моногр. Крутецкая, Лебедев, 1998).

2,1, Суперсемейство лиганд-управляемых рецепторов-каналов

Для суперсемейства лиганд-управляемых рецепторов канале характерна пентамерная организация вокруг расположенного в центр ионного канала. Так, никотиновый ацетилхолиновый рецептор являете пентамером, состоящим из четырех различных, но гомологичных п структуре субъединиц: а (50 кДа), р (54 кДа), у (56 кДа) и 5 (58 кДа связанных в стехиометрии сьРуб (рис. 1). Общая молекулярная масс рецептора 268 кДа. Каждая субъединица рецептора состоит из четыре гидрофобных сегментов (М1-М4), пронизывающих мембрану в виде с спиралей (рис. 2). Предполагают, что в образовании лиганд-управляемог ионного канала принимают участие амфипатические К42-сегменты все пяти субъединиц рецептора. Открывание канала происходит пр связывании двух молекул лиганда (ацетилхолина) со связывающим участками на двух а-субъединицах. На а-субъединицах расположен также участки связывания а-бунгаротоксина, паралитического токсина у яда змей. Рецепторы для двух основных тормозных медиаторов центральной нервной системе, ГАМК и глицина, также являютс пентамерами, образующими лиганд-управляемые хлорные каналы постс