Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

., 1990). Учитывая, что 5-липоксигеназа в большей степени зависит от внутриклеточной концентрации Са2+, чем фосфолипаза А2 (Adarem, Cohn, 1988), а также то, что активация ПКС в общем не связана с повышением [Са2т]; (Nishizuka, 1986), можно предположить, что отсутствие продуктов 5-липоксигеназного пути окисления АК при активации ПКС связано с неадекватным Са~т-сигналом (Tripp et al., 1985b).

В перитонеальных макрофагах мыши окислительный метаболизм АК активируется при действии противоопухолевого агента циклофосфамида (циклофосфана, эндоксана) (Giordano et al., 1988). Циклофосфамид увеличивает освобождение продуктов

циклооксигеназного (простагландин Е2) и липоксигеназного (лейкотриен С4) путей окисления АК. Полагают, что этот эффект циклофосфамида определяет его иммуномодулирующее действие (Giordano et al., 1988).

В макрофагоподобной клеточной линии P388D, основными продуктами циклооксигеназного пути окисления АК (индуцированного липополисахаридом из E.coli, фактором активации тромбоцитов, мелиттином или Са2+-ионофором А23187) являются простагландин D2 и простагландин Е2 (Lister et al., 1989; Glaser et al., 1990; Barbour, Dennis, 1993). Обнаружено, что в этих процессах участвует внеклеточная фосфолипаза А2 II группы (Barbour, Dennis, 1993).

В перитонеальных макрофагах крысы метаболизм АК активируется при действии препарата ОК-432, полученного из Streptococcus pyogenes (Watanabe et al, 1992). Этот препарат является иммуностимулятором и эффективным противоопухолевым агентом. Показано, что в макрофагах ОК-432 стимулирует продукцию простагландина Е2 дозозависимым образом. Стимулирующий эффект ОК-432 на метаболизм АК подавляется ингибитором фагоцитоза цитохалазином В. Однако ОК-432 не активирует клетки MDCK, не имеющие фагоцитарной активности. Это свидетельствует о том, что вызванная ОК-432 активация метаболизма АК связана, по-видимому, с фагоцитозом частиц ОК-432 (Watanabe et al, 1992).

Представляют интерес данные о том, что ответы культивируемых мононуклеарных фагоцитов на приложение различных воспалительных стимулов зависят от того, в каких условиях in vivo эти клетки находились. Так, обнаружено, что резидентные перитонеальные макрофага мыши при стимуляции их зимозаном продуцируют большие количества продуктов циклооксигеназного пути окисления АК простагландина Е2 и 6-кетопростагландина Fia (Humes et al, 1980). В то же время, перитонеальные макрофаги, полученные из мышей, которым предварительно делались интраперитонеальные иньекции воспалительного стимула, такого как тиогликолат, продуцировали значительно меньшие количества простагландина Е2 и 6-кетопростагландина Fia при воздействии зимозана. Обнаружено, что эти различия между резидентными и активированными тиогликолатом популяциями макрофагов могут быть обусловлены тем, что активированные макрофаги освобождают существенно меньшие количества АК в ответ на приложение зимозана по сравнению с резидентными клетками (Humes et al, 1980).

Клетки мононуклеарного ряда, моноциты и макрофаги, способны образовывать лейкотриены наряду с другими биологически активными молекулами, такими как простагландины, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей и др. (Hamilton, Adams, 1987; Laviolette et al, 1988). Несмотря на то, что моноциты периферической крови, альвеолярные макрофаги и перитонеальные макрофаги имеют общего предшественника и выполняют сходные роли, они находятся in vivo в различном окружении и имеют в связи с этим морфологические и функциональные различия, включая различия в метаболизме АК. В перитонеальных макрофагах человека ионофор А 23187 или экзогенная АК стимулируют 5-липоксигеназный путь окисления АК с образованием 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, лейкотриена В4 и лейкотриена С4 (Laviolette et al, 1988). Этот профиль продуктов липоксигеназного пути окисления АК для

so

перитонеальных макрофагов сходен с таковым для моноцитов периферической крови человека, стимулированных ионофором А23187. В то же время, альвеолярные макрофаги, активированные А 23187, продуцируют только 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и лейкотриен В4, но не лейкотриены С4, D4 или Е4.

Как отмечалось ранее, характер метаболических превращений АК в большой степени зависит от типа используемого стимула. В работе Брауна и др. (Brown et al., 1988) исследована возможность избирательной стимуляции циклооксигеназного или липоксигеназного путей окисления АК в альвеолярных макрофагах человека. Обнаружено, что липополисахарид из Е. coli избирательно стимулирует циклооксигеназный путь окисления АК: продуцируются простагландины D2, Е2, F2o, тромбоксан В2 и гидроксигептадекатриеновая кислота. Продукты липоксигеназного пути окисления АК не были идентифицированы, даже в присутствии ингибиторов циклооксигеназы (индометацин). Напротив, Са2+-ионофор А 23187 избирательно стимулирует липоксигеназный путь окисления АК в альвеолярных макрофагах человека, при этом образуются метаболиты 5-липоксигеназы лейкотриен В4 и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота. Продукты циклооксигеназного пути окисления АК при этом не были идентифицированы, даже в присутствии ингибиторов липоксигеназ (нордигидрогуаретиковая кислота). Эти данные свидетельствуют о том, что в альвеолярных макрофагах человека можно избирательно стимулировать липоксигеназный или циклооксигеназный пути окисления АК (Brown et al., 1988). Сходные данные получены ранее на перитонеальных макрофагах мыши (Scott et al., 1980; Humes et al., 1982). В присутствии ингибиторов одного из путей, не наблюдается переключения на альтернативный путь окисления АК.

В последнее время внимание исследователей привлекает не только АК, но и другие ЖК, не являющиеся субстратом для циклооксигеназ и липоксигеназ.

4.3.4. Жирные кислоты и модуляция активности ионных каналов

АК и другие ЖК являются важными структурными компонентами мембранных липидов. В настоящее время известно более 200 жирных кислот, отличающихся по длине углеводородной цепи, степени и характеру ее разветвления, числу и положению двойных связей, пр

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(16.12.2019)