Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

tetskaya et al., 1994; Крутецкая, Лебедев, 1998). Ингибитор фосфолипазы А2 и освобождения ЖК 4-бромфенацилбромид (10-50 мкМ), наоборот, вызывает дозо-зависимое увеличение амплитуды К+-токов при всех значениях мембранного потенциала (Крутецкая и др., 1994; Krutetskaya et al., 1994).

Наиболее выраженным эффектом АК и других ЖК на К+-каналы в перитонеальных макрофагах и других объектах является существенное ускорение кинетики инактивации токов. Одним из возможных механизмов ускорения спада токов при действии различных агентов является предпочтительное блокирование открытых каналов. Такой механизм ускорения кинетики инактивации потенциал-зависимых К+-токов под действием четвертичных ионов аммония был предложен в классических работах Армстронга (см. Hille, 1992, 2001) на мембране гигантского аксона кальмара. Другим вероятным механизмом ускорения спада токов может быть специфическое влияние агентов на инактивационную фазу К+-токов (Rouzaire-Dubois et al., 1991). Полученные данные позволяют предположить прямое влияние АК и других ЖК на К+-каналы в мембране перитонеальных макрофагов крысы.

4.4. Тирозинкиназы и тирозинфосфатазы

Несмотря на то, что фосфорилирование белков по остаткам тирозина является более редким событием по сравнению с фосфорилированием по остаткам серина или треонина, установлено, что фосфорилирование по тирозину играет ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как пролиферация, рост и дифференцировка (Glenney, 1992; Schlessinger, Ullrich, 1992). Процессы фосфорилирования/дефосфорилирования остатков тирозина являются общим элементом путей внутриклеточной сигнализации, запускаемых различными агентами, такими как ростовые факторы (Schlessinger, Ullrich, 1992), цитокины (Chiba et al., 1993; Ihle, 1996), нейротрансмиттеры (Bading, Greenberg, 1991). Можно выделить 2 типа тирозинкиназ и тирозинфосфатаз: рецепторные и цитоплазматические (Fischer et al.,1991; Hunter, 1995, 1996; Tonks, Neel, 1996). Рецепторные тирозинкиназы связаны с рецепторами ростовых факторов (эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста тромбоцитов и др. (Cadena, Gill, 1992; Ullrich, Schlessinger, 1990). Наиболее изученными цитоплазматическими тирозинкиназами являются тирозинкиназы семейства Src, являющиеся продуктами онкогена вируса саркомы Рауса (Erpel, Courtneidge, 1995; Superti-Furga, 1995; Superti-Furga, Courtneidge, 1995),

4.4.1. Рецепторы с тирозинкиназной активностью

Фосфорилирование белков по остаткам тирозина составляет менее 0,01 % от общих процессов фосфорилирования в клетке. Фосфорилирование тирозина происходит практически исключительно у многоклеточных и отсутствует у одноклеточных эукариот. Таким образом, фосфорилирование тирозина может рассматриваться как показатель передачи сигналов у многоклеточных организмов (Ullrich, Schlessinger, 1990). Рецепторные тирозинкиназы участвуют в трансмембранной передаче сигналов, в то время как внутриклеточные тирозинкиназы принимают участие в процессах сигнализации в клетке, включая передачу информации в ядро.

Общая характеристика рецепторных тирозинкиназ. Тирозинкиназные рецепторы, играющие ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток, имеют общий план строения и состоят из четырех основных доменов (Cadena, Gill, 1992; Hunter, 1996). Экстраклеточный домен участвует в связывании лиганда и получении внешнего сигнала. Связывание агониста вызывает конформационные изменения, которые активируют цитоплазматический тирозинкиназный домен (290 аминокислот). Этот домен определяет биологический ответ и передает сигнал внутрь клетки. Трансмембранный домен соединяет вне- и внутриклеточные фрагменты и один раз пронизывает мембрану. Различные рецепторы содержат один или более регуляторных доменов, представленных терминальным СООН-участком или дополнительным киназным фрагментом. На регуляторных доменах расположены множественные участки аутофосфорилирования рецепторов.

На основании сходства структурных элементов в настоящее время выделяют 14 различных семейств рецепторных тирозинкиназ (Heldin, 1995; Hunter, 1996). Различие между семействами наиболее ярко проявляется в структуре их экстраклеточных доменов. Так, семейство рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР) содержит во внеклеточной области 2-3 участка, богатых цистеином. Семейство, включающее рецепторы инсулина и инсулиноподобного фактора роста, представляет собой связанные дисульфидными связями гетеротетрамеры из 2а- и 2Р-субъединиц. В экстраклеточной области этих рецепторов выявлен один участок, богатый цистеином. Рецептор фактора роста гепатоцитов существует в виде гетеродимера из а- и Р-субъединиц и также содержит один богатый цистеином участок во внеклеточной области. Для другой большой группы рецепторов характерно наличие иммуноглобулиноподобных доменов во внеклеточной области и дополнительного регуляторного участка в тирозинкиназном домене. Так, семейство рецепторов фактора роста тромбоцитов содержит 5, а семейство рецепторов фактора роста фибробластов - 3 иммуноглобулиноподобных доменов. Семейство рецепторов фактора роста нервов содержит во внеклеточной области 2 иммуноглобулиноподобных домена и участки, богатые лейцином (Hunter, 1996).

Вышеописанные семейства рецепторов относятся к классу трансмембранных рецепторных тирозинкиназ. В последнее время идентифицирована особая группа рецепторов, передающих информацию с участием тирозинкиназы. Эти рецепторы не имеют собственного каталитического тирозинкиназного домена, но при активации связываются с цитоплазматическими тирозинкиназами и образуют сигнальный комплекс. К этой группе рецепторов, которые часто называют бимолекулярные рецепторные тирозинкиназы, относятся рецепторы цитокинов, рецепторы антигенов на Т- и В-лимфоцитах, а также Fc-рецепторы. В качестве сигнальных субъединиц для этих рецепторов выступают нерецепторные тирозинкиназы семейства Src и Jak (Hunter, 1996).

Функциональный ответ рецепторов факторов роста определяется их тирозинкиназной активностью. Мут

страница 19
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)