вал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, одна лишь доза делает яд незаметным». Яды изаестны человеку с древнейших времен, ио только в последние десятилетия начато их систематическое изучение.

Многие яды в минимальных дозах широко применяются в медицинской практике. Наиболее известными примерами являются алкалоиды (стрихнин, тубокурарии, морфин, эргоалкалоиды и др.), антибиотики, стероидные гликозиды, змеиный и пчелиный яды и т. п. Токсины и яды широко используются сегодня в лабораториях биохимиков и физиологов а качестве уникальных инструментов исследования. Специфически блокируя различные процессы в организме (передачу нервного импульса, дыхание, сердечную деятельность и т. п.), они способствуют идентификации и выделению соответствующих компонентов клетки и во многом определяют успех при их изучении.

В таблице 29 приведены летальные дозы для мышей некоторых широко известных токсинов и ядов. Наиболее токсичным веществом из известных в природе является ботулинический токсин —

Таблица 29.

761

Активность некоторых токскнов

Ботулнническин, тип В (белок) Дифтерийный (белок) Тайпоксин (белок) Абрин (шнкопротеин) Рицин (белок)

МаЯтотокснн (строение неизвестно!

Палнтоксин

Батрахотокснн

Сакситоксин

Стрихнин (алкалоид)

Тубокурарин (алкалоид)

Динзопропилфторфосфат

Цианид натрия

Источник Летальная доза, мкг/кг

Микроорганизм 1 -НГ1

Микроорганизм 0,3

Змея 2

Растение 20

Растение 10

Микроводоросль 0,2

Мягкий коралл * 0,45

Лягушка 2

Микроводоросль В

Растение 500

Растение 200

Синтетическое вещество 3-Ю1

Яды

и токсины

белок из Clostridium botulinum; среди небелковых токсинов наиболее активны майтотоксин и палнтоксин, а известный яд цианид натрия слабее этих токсинов в 105—10у раз.

Яды амфибий и рыб

Впервые применение индейцами-охотниками Колумбии выделений кожных желез ядовитых лягушек в качестве яда для стрел описал английский путешественник Ч. С. Кочрейн в 1824 г. В 1969 г., выделив яд из 8000 лягушек Phyllobaies aurotaema американские ученые Б. Виткоп, Дж. Дэли и Т. Токуяма установили строение основного компонента яда этих лягушек — батрахоток-сина (рис. 368). В основе структуры батрахотоксина лежит стероидное ядро с цис сочленением колец А/В и С 'D. Токсин имеет необычную полукетальную группировку в положении 3, семичленный гете-

сн

I

Н СНз О

in

н У

Батрахотокснн R Н

Супербвтрахотоксин R СНз

Рис. 368. Ядовитые колумбийские лягушки: вверху— древолаз маленький (Dendrobates pu ih ) в н и з у — листолаз двуцветный (Phyllobaies bicolor).

762 рецикл (положения 13, 14) и ацилирован диметилпирролкарбоновой

- кислотой по гидроксилу 20. Интересно отметить, что полусинтети-

Низкомолекулярные ческий супербатрахотоксин, содержащий остаток триметилпиррол-

биорегуляторы карбоновой кислоты, вдвое активнее природного соединения.

Мишенью действия батрахотоксинов являются натриевые каналы нервных клеток и мышечных волокон. Связывание токсина с рецептором переводит каналы в открытое состояние, что необратимо деполяризует мембрану клетки, прерывает поток нервных импульсов и в случае, например, сердечной мышцы приводит к аритмии, фибрилляции и остановке сердца.

Систематическое изучение южно- и центрально-американских ядовитых лягушек показало, что ядовито более 50 видов лягушек рода Dendrobates и пять видов Phyllobates (сем. Dendrobalidae) и что, помимо батрахотоксина и его аналогов, они производят токсины четырех основных типов. Эти токсины, как и батрахотоксин, обычно называют алкалоидами амфибий. Главными их представителями являются гистрионикотоксин, пумилиотоксины В и С и ге-фиротоксин; все они содержат пиперидиновое кольцо, сопряженное с алициклическими кольцами, и, вероятно, образуются из общего биогенетического предшественника. Хотя биологическая активность пиперидиновых токсинов лягушек значительно слабее, чем батрахотоксинов, они сразу же привлекли внимание физиологов, фармакологов и биохимиков, которые применяют их для изучения ацетил-холи новых рецепторов мышечных клеток. Для гистрионикотоксина характерно также блокирование тока ионов калия через мембраны нервных клеток, а пумилиотоксин В высвобождает ионы кальция из их резервуаров в нервных и мышечных волокнах, усиливая силу и длительность сокращений сердечных и скелетных мышц.

Источником другого класса токсинов являются жабы, яд которых известен с древнейших времен (рис. 369). Так, для прекращения зубной боли и кровоточивости десен препараты из жаб Bufo bufo gargarizans применялись в Китае («ч'ан-су») и в Японии («сенсо»). Яды жаб обладают дигиталисоподобным действием на сердце и очень токсичны для млекопитающих. Работы по выделению и структурному изучению этих ядов продолжались свыше 60 лет (1910 —

Пумилиотоксин С

Гефиротонсин

т

1970), наибольший вклад в исследования внесли Г. Виланд, Д. Абель 763 и др. Типичными представителями являются буфоталин и его субе-

риларгининовый эфир буфотоксин, выделенные иэ обычной евро- *ды и токсины

пейской жабы (Bufo vulgaris, или Bufo bufo bufo). Другие яды жаб

также представляют собой стероидные ненасыщенные лактоны с

цис сочленением колец А/В и C/D и fi-гидроксильной группой.

Соединения этого типа в малых дозах стимулируют сердечную

деятельность, а в больших приводят к остановке сердца в систоле

(сердечная контрактура) (см. с. 710).

Рис. 369. Жаба серая (Bufo bufo bufo).

О

Ядовитость саламандр известна человечеству с древнейших времен и описывалась еще в античные времена Никандром из Колофона и Плинием Старшим (рис. 370). Выделение яда из кожи европейских видов саламандр (Salamandra maculosa maculosa и S. maculosa taeniata) впервые описано Лаурентиусом в 1768 г., а строение

основных ядовитых веществ самандарина и самандарона выяснено главным образом в результате работ К. Шёпфа. По токсичности самандари лишь втрое уступает стрихнину. Он действует на центральную нервную систему и спинной мозг, вызывая сильные конвульсии и смерть от остановки дыхания.

Среди токсинов рыб самым известным является тетродоток-син. Наиболее богатым его источником являются рыбы иглобрюхи

764

Низкомолекулярные биорегуляторы

Рис. 371. Наиболее токсичные виды рыбы (кузовки) семейства Tetraodontidae, в особенности различные виды Fugu, которые в Японии считаются деликатесной едой (рис. 371). Соблюдение процесса приготовления этих рыб, т. е. удаление ядовитых частей (молоки, печень, кожа), контролируется государством, но тем не менее число несчастных случаев, которые часто кончаются смертью, достигает в некоторые годы сотен человек. Впервые тетродотоксин выделил Й. Тахара в 1909 г. В 1930 г. обнаружена ядовитость калифорнийского тритона Taricha torosa токсин которого (тарихатоксин) оказался идентичным тетродотоксину (Г. С. Мошер, 1964). Уникальная структура тетродотоксина, представляющего собой полициклическую внутреннюю соль гуанидино-вой и ортоэфирной группировок, была установлена в 60-х годах уси-

Тет родот оке ии

лиями трех групп исследователей, возглавляемых Р. Б. Вудвордом, К. Тсуда и Й. Хирата. Токсин встречается также у ряда бычковых рыб (Gobiidae) в коже и яйцах коста-риканских лягушек рода Atelopus в тканях краба Atergatis florid is и других животных. Широкое распространение тетродотоксина среди позвоночных и беспозвоночных, а также сезонные вариации в его содержании позволили выдвинуть гипотезу, что действительным продуцентом токсина является какой-то симбионтный микроорганизм. Действительно, в 1986 г. группе японских ученых удалось выделить бактерию-вибрион, присутствие которой обусловливает токсичность крабов A. floridis Тетродотоксин является типичным нейротоксином, бло-катором натриевых каналов, и по структуре и действию он близок сакситоксину (см. с. 771). У млекопитающих токсин вызывает паралич скелетной мускулатуры, падение кровяного давления и смерть от остановки дыхания. Летальная доза для взрослых людей (массой около 70 кг) составляет 0,5 мг.

Рис. 370 Саламандра пятнистая, или огненная (Salamandra salamandra).

1

Токсины членистоногих 765

Яды И ТОКСИНЫ

В процессе эволюции многие членистоногие выработали действенные химические средства зашиты и нападения. Достаточно назвать пчел, ос, шершней, пауков, скорпионов. Большинство известных токсинов членистоногих имеет белковую или пептидную природу.

Некоторые плоские тысяченожки (Apheloria corrugata, Pseudo-polydesmus serratus) в качестве оборонительного средства вырабатывают синильную кислоту, причем она может выделяться у них свыше 30 мин и в довольно значительных количествах (более 500 мкг). Токсичное действие синильной кислоты связано с угнетением цитохромоксидазы, которое ведет к ингибированию тканевого дыхания и, как следствие, к нарушению работы сердца, судорогам, параличу и гибели от удушья. Система для синтеза и выделения синильной кислоты устроена у этих насекомых по типу, ана-

766 логичному для печально известных в настоящее время бинарных

- химических боезарядов: в хранилище находится циангидрин бен-

Низкомопекулярные зальдегида, который через мышечный клапан подается в реакцион-

биорегуляторы ную камеру, где обрабатывается специальным ферментом, превра-

щающим его в смесь бензальдегида и синильной кислоты. Аналогичную защиту применяет жук-бомбардир Brachynus crepitans, который в хранилище содержит смесь гидрохинона, метилгидро-хинона и пероксида водорода, а в «реакторе» обрабатывает ее ферментами каталазой и пероксидазой, в результате чего образующиеся хиноны со взрывом выбрасываются в сторону противника.

Многие виды муравьев при укусе выделяют органические кислоты, например Formica rufa — муравьиную, a Myrmicaria natalen-sis — смесь уксусной, изовалериановой и пропионовой кислот. Единичный укус вызывает у человека лишь болезненное ощущение, укусы же большого количества муравьев могут привести к смерти. Общеизвестно, что массовые миграции муравьев в тропических районах Африки и Южной Америки сопровождаются гибелью не только насекомых, но также птиц и грызунов.

Восточно-африканский жук-хищник Paederus fuscipes выделяет наиболее сложный токсин насекомых — педерин. Нанесение его на переднюю часть головы мыши в дозе 20 мкг/кг массы вызывает дерматоз с последующими некрозом, отеком головы и гибелью животного. У человека педерин поражает первый слой эпидермиса, а в значительных дозах приводит к хроническому шелушению кожи. Он обладает необычным механизмом деистния сначала блоки рует синтез белка, а затем ДНК (но не РНК); токсин ингибирует также деление хромосом в опухолевых клетках.

К антеридии Педерин

Жуки-нарывники сем. Meloidae и шпанские мушки (Canlharis vesicatoria) продуцируют кантаридин, обладающий кожно-нарывным и в то же время афродиазическим действием; доза в 10 мг, однако, может оказаться смертельной для человека.

Токсины высших растений

Хорошо известными токсинами многих растений являются ал калоиды (см. с. 638). Ранее описаны также лектины — высокотоксичные белки или гликопротеины, выделяемые главным образом из семян некоторых растений; среди них наиболее яркими представителями являются рицин и абрин (см. с. 472). Однако растения могут

продуцировать и ряд токсичных низкомолекулярных веществ других типов.

Простейшим токсином высших растений является синильная кислота, присутствующая в связанной форме цианогенных гликозидов. Все они построены по единому принципу и высвобождают синильную кислоту в процессе ферментативного гидролиза после повреждения клеток растений. Типичным представителем таких гликозидов является амигдалин, присутствующий в ядрышках абрикосовых косточек. Употребление в пищу около 100 г ядрышек (около 1 г амигдалина) смертельно.

Еще одним простейшим токсином, кстати довольно ядовитым для человека (смертельная доза — 2—5 мг/кг), является монофтор-уксусная кислота FCH^COOH — вторичный метаболит опасного южно-африканского растения Dichapetalum cymosum. Имитируя уксусную кислоту, она включается в цикл Кребса, где на одной из стадий распознается ферментом аконитазой, вследствие чего дыхательный цикл прерывается.

В период бурного роста астрагала (Astragalus miser) в США часто наблюдается хронический паралич и затруднение дыхания или даже падеж овец и крупного рогатого скота. Причиной отравления является мизеротоксин — р-глюкозид нитропропанола, токсическое действие которого обусловлено, вероятно, гидролизом

НОСНа НО

х О

осн-сн ch.no

"он

МизврОтОКСИН

768

Низкомолекулярные биорегуляторы

н,с<

Грайанотокин 111

до 3-нитропролилового спирта, поражающего в головном мозге центры, ответственные за дыхание и мышечное сокращение.

Вначале в меде, собранном пчелами с цветов рододендронов в Альпах, а затем также в листьях, корнях и других частях этих растений обнаружено целое семейство грайанотоксинов — дитерпе-нов, которые также часто вызывают гибель скота. Среди них наиболее известным является грайанотоксин III, который, как и ранее рассмотренный батрахотоксин, вызывает повышение проницаемости мембран нервно-мышечной ткани для ионов натрия и используется в нейрофизиологических и нейрофармакологических исследованиях.

Ядовитые свойства зонтичных — цикуты (Cicuta virosa) и лабазника (Oenanihe crocata), названного за свою ядовитость «пятипалой смертью», известны с глубокой древности; по преданию, настоем одного из этих растений был отравлен Сократ. Токсичные ацетиленовые диолы этих растений — цикутоксин и энантотоксин также влияют на натриевые каналы хемовозбудимых мембран и находят применение в нейрофизиологии. Симптомы отравления ацетиленовыми и грайанотоксинами сходны — они вызывают понижение давления, конвульсии, опухание тела и смерть от удушья.

Гкорален Н Н

Ксантотоксин ОСН3 Н Берг алтеи Н ОСН3

Весьма необычным действием на людей и сельскохозяйственных животных обладают полициклический хинон гиперицин из зверобоя пронзеннолистного (Hypericum perforatum) и фурокумарины псора-лен, ксантотоксин и бергаптен, встречающиеся в растениях семейств Aurantiodiae, Rutaceae Umbelliferae, Leguminosae и Moraceae. Эти токсины накапливаются в наружных тканях организма и коже, делая их чувствительными не только к ультрафиолетовому, но и более длинноволновому облучению. В результате на солнечном свету образуются ожоги, дерматиты и некроз кожи, а также вторичные инспекции что может приводить даже к гибели животных. У людей псорален и ксантотоксин используются для лечения вити-лиго, псориаза и некоторых микозов.

Микотоксины

769

С социальной точки зрения, пожалуй, наиболее опасными для человека являются микотоксины. Сам этот термин введен М. Мое сом только в 1972 г., опасность микотоксинов по-настоящему осознана в I960 г. (после массового поражения индюшек на фермах Англии), но вредное действие некоторых микотоксинов — эргоалка-лоидов было известно европейцам еще в средние века.

Эргоалкалоиды, среди которых преобладающим является эргота-мин, представляют собой частично циклизованные тетрап