оисходит отложения фибрина.

Из базофилов высвобождается активатор плазминогена, который может участвовать в регуляции количества фибрина, присутствующего в очаге воспаления 1198].

Усиленная базофильная инфильтрация может происходить не только в коже, но и в других органах — главным образом в секретах дыхательных путей при аллергии, вызываемой антигенами окружающей среды, а также в почках при хроническом интерстициальном нефрите и отторжении трансплантата 1191]. Гистамин и серотонин, предположительно секретирующиеся из базофилов крови, возможно, принимают участие в патогенезе нефрита, вызванного отложением иммунных комплексов у кроликов, поскольку, как было показано несколько лет назад, антигистаминные и антисеротонинные препараты в значительной мере предотвращают аллергические повреждения ткани [199]; последние данные свидетельствуют также о наличии прямой корреляции между временем и степенью дегрануляции базофилов in vivo и тяжестью протеину рии [200]. В этом случае может происходить также и высвобождение фактора активации тромбоцитов; тромбоциты животных с нефритом частично резистентны к ФАТ in vitro, а их нейтрофилы содержат пониженное количество секретируемого ФАТ.

В отличие от базофилов участие тучных клеток в хроническом воспалении убедительнее всего установлено на мышах и крысах, где серотонин тучных клеток играет основную роль в реакции кожной гиперчувствительности замедленного типа [1, 201] (о серотонине см. разд. 27.5.3). Возможно, что тучные клетки играют такую же роль и при подостром и хроническом воспалительном ответе на паразитарные инфекции в кишечнике. Это указывает на возможное значение тучных клеток в резистентности «хозяина». В пользу этой точки зрения свидетельствуют опыты, проведенные с мышами линии W/Wv с наследственной недостаточностью тучных клеток, подверженными длительному инфицированию нематодой Nippostrongylus brasiliensis [202]. Очевидно, конечная фаза удаления нематод из кишечника при инфекции зависит от медиаторов [203]. Не исключено, однако, что нарушение резистентности у мышей YY7WV связано с другими иммунологическими нарушениями, а не с недостаточностью тучных клеток.

Для исследования IgE-опосредованной аллергии и связанным с ней высвобождением медиаторов на клетках человека in vitro чаще всего используют лейкоциты периферической крови (отвечающими клетками являются базофилы), а также фрагменты легких, полученные во время операции или аутопсии (отвечающими являются тучные клетки). Основные затруднения в интерпретации биохимических данных по освобождению медиаторов создает низкое содержание в таких препаратах базофилов и тучных клеток, хотя недавно были разработаны методы получения высоко обогащенных препаратов базофилов и

27. Медиаторы: высвобождение и функции тучных клеток 1204, 205]. Наиболее четкие биохимические исследования были проведены на смесях тучных клеток из слизистых оболочек брюшины и плевры крысы, поскольку эти клетки могут быть получены в значительном количестве и с высокой степенью чистоты [189]. Описаны различия в поведении этих клеток и тучных клеток из других источников. Например, тучные клетки из эпителия кишечника или фасций крысы отличаются от тучных клеток из слизистых крысы по морфологии и по спонтанному высвобождению медиаторов [206, 207].

Способность тучных клеток и базофилов принимать участие в опосредованных IgE реакциях зависит от присутствия на их поверхности рецепторов IgE. У большинства видов основная часть IgE связана с клетками. Молекулы IgE прочно связываются с тучными клетками и базофилами с Яасс от 5-108 до 1 • 1010 в зависимости от источника клеток 196, 187, 188, 208—212]. Связывание осуществляется с помощью Fc-фрагмента молекулы. Попытки определения участка Fc-фрагмента, ответственного за связывание, пока не принесли успеха. Можно думать поэтому, что для связывания необходимы несколько Fc-доменов. Количество рецепторов IgE составляет от 1-105 до 5 • 105 на клетку, причем на тучных клетках рецепторов больше, чем на базофилах. При нормальных концентрациях IgE большая часть рецепторов in vivo свободна, хотя при очень высоких концентрациях IgE свободными остаются всего 5% рецепторов. Значительное количество данных показывает, что большая часть респираторных аллергий человека объясняется усилением синтеза антител класса IgE (и, следовательно, нарушением регуляции Т- и В-лимфоцитов), а не такими изменениями базофилов и тучных клеток, как их число, распределение, количество рецепторов IgE и чувствительность к регуляции. Повышение содержания IgE у индивида приводит к увеличению количества рецепторов для них на поверхности базофилов человека, а, возможно, также на поверхности тучных клеток и базофилов других видов. Это происходит, по всей видимости, в результате индукции синтеза рецепторов для IgE [104]. Эти данные, однако, нуждаются в подтверждении, поскольку способность к синтезу белка в базофилах весьма ограничена, а изучение связывания IgE с базофилами крови человека связано с техническими трудностями из-за невозможности получить большое количество клеток высокой степени чистоты. В связи с этим нельзя исключить, что индукция происходит на стадии незрелых базофилов. Механизмы такой индукции в настоящий момент неясны. На Т-клетках человека показано, что при стимуляции IgE реальным стимулом являются не мономерные, а агрегированные молекулы иммуноглобулина [97].

В клетках RBL-1 и в нормальных тучных клетках крысы рецептор IgE, по-видимому, существует в виде комплекса из двух полипептидных цепей. Один компонент — это гликопротеин с мол. массой 45—60 кДа (а-цепь) [96, 201, 212], который экспонирован на клеточной поверхности и содержит участок связывания IgE. Другой компонент представляет собой полипептид с мол. массой 300 кДа, не содержащий углеводной части (В-цепь). В-Цепь, по всей видимости, локализована внутри плазматической мембраны и может участвовать в передаче сигнала с поверхности клеток в цитоплазму [96, 210]. Существование компонента, аналогичного а-цепи, было доказано при исследовании базофилов человека с хроническим базофильноклеточным лейкозом [211]. Все изученные до сих пор а-цепи из различных источников характеризуются значительной электрофоретической гетерогенностью, а также, хотя и в мень.кей степени, гетерогенностью в связывании IgE [96, 208, 213].

По современным данным мономерный IgE сам по себе не способе!, запускать высвобождение медиатора. Высвобождение происходит только в том слуЧ. В. Паркер

чае, когда рецепторы IgE подвергаются перекрестной сшивке 1214, 215]. Такая сшивка может вызываться поливалентным антигеном в комплексе с IgE, агрегированным IgE, IgE и двухвалентными антителами против IgE или двухвалентными антителами против рецепторов [187]. Кроме того, такие поливалентные лектины, как Кон А, ФГА, рицин и агглютинин зародышей пшеницы, которые, по всей видимости, связываются с углеводной частью рецептора, возможно, стимулируют высвобождение гистамина таким же способом 1187, 189, 190, 214]. Высокоразветвленные сахара, такие как декстран, также могут действовать аналогичным образом 1190]. В специфичных к гаптенам системах одновалентный гаптен не только не вызывает ответа, но, напротив, оказывает тормозящее действие [214, 215]. Индукция ответа связана с изменениями распределения IgE на клеточной поверхности [188, 209]. И в тучных клетках, и в базофилах рецепторы IgE обычно равномерно распределены по клеточной поверхности. После перекрестной сшивки молекулы рецептора подвергаются кластеризации и собираются в кэп. После этого они могут слущиваться в среду или подвергаться интернализации. Интересно, что предварительно образованные комплексы антигенов с IgE не обладают большой аффинностью к тучным клеткам и базофилам и, как правило, не вызывают высвобождения медиаторов [174].

На тучных клетках имеются также рецепторы и для других иммуноглобулинов [187], но данные об их распределении и специфичности противоречивы. У мышей, крыс, морских свинок, кролика и человека образуются антитела класса IgG, вызывающие анафилактический ответ после короткого периода сенсибилизации [187, 188, 216]. Эти антитела для каждого из видов называются соответственно IgGi, IgGa, IgGx, IgGx и IgG KCC (краткосрочная сенсибилизация, STS). В этих IgG-опосредованпых реакциях, по-видимому, участвуют тучные клетки. В недавно проведенных исследованиях с использованием тучных клеток мышей были получены веские доводы в пользу предположения о том, что реакции высвобождения медиаторов, индуцированные агрегированными мышиными IgG, запускаются в результате их связывания с рецептором, отличным от рецептора IgE, поскольку агрегированные мышиные IgG не десенсибилизируют клеток и не препятствуют их активации IgE и антигеном [217].

На тучных клетках крысы имеются также рецепторы для СЗЬ [218]. Кроме того, дегрануляцию могут вызывать компоненты СЗЬ, С5а, С4а и СЗа [187, 219], хотя в одном исследовании с использованием крысиных тучных клеток СЗЬ стимулировал не секрецию, а фагоцитоз 1218]. Другие стимуляторы секреции, о которых не упоминалось выше,— это а) ионофор А23187; б) АТР и, в меньшей степени, дезокси-АТР, но не другие адениловые нуклеотиды; в) коротко-цепочечные поливалентные амины, например препарат 48/80, полилизин, кинины; г) щелочные олигопептиды (фрагмент АКТГ, мелитин, щелочные окта-и нонопептидные эфиры из Fc-фрагмента IgE человека), белки (белок полосы 2 из нейтрофилов) или фармакологические агенты (морфин, полимиксин В); д) рентгеноконтрастные вещества и другие осмотические стимуляторы; е) протеиназы, такие, как проназа и химотрипсин; ж) фосфолипазы А и С; з) лизофос-фолипиды; и) калликреин; к) ПГ-Б2 (для базофилов человека, но не для тучных клеток легких человека); л) ФАТ (PAF); м) фторид; н) пептид ФМЛФ; о) лим-фокины (177, 187, 189, 190, 194, 220—225). Наконец, соматостатин — тет-радекапептид, ингибирующий секрецию практически во всех изученных системах,— стимулирует реакцию высвобождения в перитонеальных тучных клетках крыс [226]. Вероятно, эти стимуляторы не действуют непосредственно на IgE-рецепторы, хотя