Биологический каталог




Нейрохимия

Автор М.И.Прохорова, Н.Д.Ещенко, С.Ю.Туманова и др.

ля, когда система не содержит макроэргических связей и все аденозинфосфаты представлены АМФ, до 1,0, когда система полностью насыщена макроэргическими связями, все аденозинфосфаты представлены АТФ.

Наряду с адениновыми нуклеотидами в контроле над активностью НАД-ИЦДГ принимают участие и^пиридиновые нуклеотиды: восстановленная форма НАД ингибирует фермент. В по-следнееТвремяв литературе появились данные и б" возможном участии в регуляции активности НАД-ИЦДГ циклического 3', 5'-АМФ, под влиянием которого повышается сродство фермента к субстрату.

Как уже указывалось, роль НАД-зависимой ИЦДГ в окислении изоцитрата особенно велика в митохондриях головного мозга. Сопоставив механизмы регуляции скорости НАД-ИЦДГ и начального этапа ЦТК—цитратсинтазной реакции, можно сделать вывод о существовании специфической для мозговой ткани совместной (сопряженной) регуляции скорости этих двух лимитирующих этапов ЦТК. Действительно, активность обоих ферментов согласованно и однонаправленно меняется при изменении соотношения между компонентами адениннуклеотидной системы. Уменьшение доли АТФ в общем пуле адениновых нуклеотидов и возрастание относительного содержания АДФ и АМФ вызывает повышение активностей обоих ферментов. Кроме того, ускорение образования лимонной кислоты в цитратсинтазной реакции и сопровождающее его накопление изоцитрата в силу упомянутых выше различий в величинах Ки двух типов ИЦДГ также способствует увеличению активности именно НАД-ИЦДГ, на долю которой приходится окисление основной массы субстрата в митохондриях головного мозга.

Такая сопряженная регуляция начальных, лимитирующих этапов ЦТК. а также тесная зависимость их скорости от соот-

61

ношения основных компонентов адениннуклеотидной системы обусловливает существование в головном мозгу более «жесткой», чем в других тканях, корреляции между интенсивностью энергетического обмена и скоростью ЦТК. Эта характерная особенность позволила объединить цитратсинтазу и НАД-изо-цитратдегидрогеназу в митохондриях мозга в единый функциональный комплекс (Ещенко, Прохорова, 1976), подобно тому как по предложению Лоури и соавторов объединены в аналогичный функциональный комплекс два важнейших фермента, определяющие скорость гликолиза в головном мозгу, — гексо-киназа и фосфофруктокиназа.

В то же'время в ряде других тканей, например в печени, роль НАД-ИЦДГ в окислении изоцитрата значительно меньше, чем в мозгу; основным путем окисления этого субстрата является НАДФ-зависимая реакция, скорость которой не контролируется ни адениновыми нуклеотидами, ни концентрацией изоцитрата (по крайней мере в пределах концентраций, близких к физиологическим). Следовательно, в данном случае основным регуляторным участком ЦТК, определяющим интенсивность потока метаболитов через цикл, служит одна цитратсинтазная реакция.

а -Кетоглутаратдегидрогеназная реакция

Важной для метаболизма нервной ткани стадией ЦТК является центральный участок цикла — реакции биосинтеза и окисления а-кетоглутаровой кислоты. Это объясняется уже упоминавшимся значением сс-кетоглутарата как субстрата, тесно связанного с помощью целого ряда метаболических превращений с аминокислотами глутаминовои группы.

Реакцию окислительного декарбоксилирования а-кетоглута* рата с образованием сукцинил-КоА катализирует а-кетоглута-ратдегидрогеназа (2-оксоглутарат : липоат-оксидоредуктаза, ацетилирующая акцептор; 1.2.4.2), которая относится к числу наиболее сложно организованных мультиэнзимных комплексов. По своей структуре, механизму функционирования и контроля над активностью этот комплекс во многом сходен с рассмотренным выше пируватдегидрогеназным комплексом. Регуляция его активности также осуществляется за счет циклов фосфорилирования с образованием неактивной формы фермента и де-фосфорилирования, приводящего к активации энзима. Одним из наиболее важных факторов регуляции активности фермента в нервной ткани является отношение АТФ/АДФ.

Специфичным для нервной ткани является участие а-кетоглутаровой кислоты в так называемом ГАМК-шунте, реакции которого приводят к образованию у~аминомаслян°й кислоты, обладающей выраженным биологическим эффектом (см. подробнее в гл. 7). Поскольку в ГАМК-шунте минуется реакция

62

окислительного декарбоксилирования ос-кетоглутарата и последующее субстратное фосфорилирование на уровне сукцинил-КоА, то некоторые исследователи полагают, что при переключении на данный обходной путь ЦТК будет в меньшей степени зависеть от уровня неорганического фосфата. В реакциях ГАМК-шунта может использоваться до 10% а-кетоглутарата и, по мнению большинства нейрохимиков, основной биологический смысл этого механизма заключается в обеспечении образования и удаления уаминомасляной кислоты.

Активность ферментов, катализирующих конечные этапы ЦТК,—сукцинатдегидрогеназы (сукцинат (акцептор) -оксидоре-дуктаза, 1.3.99.1), фумаразы (L-малатгидролиаза, 4.2.1.2) и ма-латдегидрогеназы (?-малат: НАД-оксидоредуктаза, 1.1.1.37) — в мозгу, как и в других тканях, превышает активность ферментов начальных стадий цикла (см. табл. 14) и, следовательно, не ограничивает общую скорость цикла. Расчеты, выполненные на аналоговых вычислительных машинах, показывают, например, что на поддержание средней скорости потока метаболитов через ЦТК расходуется лишь 2—5% максимальной активности малатдегидрогеназы и около 15—20% активности сукцинатдегидрогеназы. Напротив, скорость потока метаболитов через ЦТК близка к максимальной активности цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы.

Заканчивая рассмотрение реакций ЦТК и особенностей их регуляции в головном мозгу, следует кратко остановиться на значении сукцинатдегидрогеназной реакции. В отличие от других дегидрогеназ ЦТК сукцинатдегидрогеназа относится к флавин-зависимым ферментам, поэтому она играет особую роль в энергетическом метаболизме при экстремальных состояниях, прежде всего таких, которые сопровождаются нарушениями на пиридиннуклеотидном участке дыхательной цепи. Например, сукцинатдегидрогеназная реакция может интенсифицироваться при облучении. При гипоксии, когда нарушается отношение между окисленными и восстановленными формами пиридинну-клеотидов и происходит накопление НАДН, возможно обращение конечных этапов ЦТК (от щавелевоуксусной кислоты до сукцината), окисление янтарной кислоты под действием сукцинатдегидрогеназы также приобретает большое значение для поддержания энергетического баланса ткани.

Из приведенных в настоящем разделе данных можно сделать вывод о следующих характерных для головного мозга особенностях в функционировании и регуляции ЦТК.

1. Активность ферментов (цитратсинтазы и НАД-изоцитрат-дегйдрогеназы), катализирующих наиболее медленные этапы ЦТК, в мозгу значительно выше, чем в других тканях.

2. Доминирующим механизмом регуляции скорости окисления изоцитрата в митохондриях мозга является адениннуклео-

63

тидный контроль, что связано с преобладанием НАД-зависимого пути окисления этого субстрата.

3. В головном мозгу существует единый функциональный комплекс из двух ферментов — цитратсинтазы и НАД-изоцит

страница 20
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87

Скачать книгу "Нейрохимия" (12.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(06.12.2019)