ан-5-гидроксила-зы, блокируя синтез серотонина на стадии гидроксилирования триптофана.

Образование серотонина из 5-окситриптофана катализируется ферментом З-окси^рипт^ На основании субстратной специфичности, "а "также"'результатов иммуно-химического анализа высказывается мнение об идентичности 5-окситрнптофандекарбоксилазы и дофа-декарбоксилазы, и полагают что декарбоксилирование дофа и 5-окситриптофана происходит при участии одного фермента. Однако появившиеся в последние годы экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эти два фермента, выделенные из головного мозга, имеют различные оптимумьг рН и температуры, а также для них характерна разная субклеточная локализация. Так, при ультрацентрифугировании обнаружено, что 5-окситриптофанде-

П8

карбоксилаза связана с синаптосомальной фракцией, тогда как наибольшая дофа-декарбоксилазная активность определена в супернатанте. Согласно этим данным декарбоксилирование 5-окситриптофана и дофа протекает при участии двух различных ферментов.

Инактивация серотонина в основном осуществляется путем окислйТ^ьноТо^езаминирования с участием моноаминооксида-зы, конечным продуктом является биологически неактивное соединение 5-оксииндолуксусная кислота.

На основании данных о распределении и содержании серотонина в структурах головного мозга, о существовании ферментативных систем биосинтеза и распада, а также о субклеточной локализации этих систем и воздействиях серотонина на ЦНС, было высказано предположение о его нейромедиаторной роли. Она осуществляется в результате взаимодействия серотонина со специфическими серотонинэргическими рецепторами. Предполагают, что эти рецепторы представляют собой ганглиозиды, так как обработка нейраминидазой предотвращает взаимодействие серотонина с рецептором.

При анализе действия серотонина как нейромедиатора следует учитывать, что серотонинэргические системы головного мозга тесно переплетаются с другими системами мозга, в частности с адренэргической и холинэргической. Эта связь носит более функциональный характер, чем анатомический.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в мозгу высших млекопитающих нейромедиатором, выполняющим тормозные функции, является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Доказательством ее нейромедиаторной роли служит распределение как самой ГАМК, так и синтезирующего ее фермента глутаматдекарбоксилазы в нервных структурах, связанных с процессами торможения. Кроме того, имеется система инактивации и обратного транспорта ГАМК в синаптической щели; при ионофоретическом введении ГАМК наблюдается развитие тормозного постсинаптического потенциала, который снимается фармакологическими антагонистами ГАМК, такими как пикротоксин и бикукуллин.

Содержание ГАМК (в мкг/г ткани) в различных отделах головного мрзга по данным Fahn, Cole (1968), Rzlalic е. а. (1962) даны ниже:

8.4. ГАММА-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА

Черная субстанция Бледный шар . . . Гипоталамус . . . Таламус ......

Хвостатое ядро . . Гиппокамп . . . .

1000 . 978 . 618 . 463 . 329 . 391

229

Продолговатым мозг .... 360 Мозжечок..........154

Наибольшее количество ГАМК обнаружено в черной субстанции, бледном шаре и гипоталамусе. По содержанию в различных отделах головного мозга ГАМК во"" много раз превышает другие нейромедиаторы. Так, в гипоталамусе суммарное содержание ацетилхолина, норадреналина, дофамина и серотонина не превышает 10 мкг/г, в то время как содержание ГАМК в этом отделе головного мозга составляет 618 мкг/г ткани. Процесс инактивации ГАМК связан с действием фермента ГАМК-трансфера^л (4-аминобутират : 2-оксиглутарат-амино-транс^ёраза7 КФ^2.6Л.19), который катализирует обратимую реакцию с образованием гл^аминовой кислоты и янтарного полуальдегида. Помимо этого, для ГАМК показан обратный транспорт в пресинаптические окончания, где она сохраняется для последующего освобождения, поскольку в пресннаптичс-ских окончаниях активность ГАМК-трансферазы незначительна.

Участие ГАМК в процессах торможения в качестве медиатора основано на се взаимодействии с фосфолипидными компонентами постсинаптической мембрады. Для соединения ГАМК с рецептором необходима определенная пространственная кон* фигурация и рецептора и ГАМК. В частности, чтобы наблюдалось тормозное действие, необходимо наличие свободных как амино-, так и карбоксильных групп; замещенные аналоги ГАМК не обладают значительным физиологическим эффектом. Кроме того, расстояние между аминной и карбоксильной группами должно быть не более 4—6 А, так как, по-видимому, оно соответствует расстоянию между точками приложения нейроме-диатора в активном центре рецептора. Цгтедп?дагается, что рецептор активируется, tj^m^jk&j;^ при этом одна молекула ориентируемг.и_ц?меняет пространственную конфигурацию рецсптор1а,_о.о^ддеч^ ^ такимГ рбрУзомП "присоединение еще двух молекул i\<\MJK. ~~

Кроме постпп^^ ГАМК принимает

участие вi jnjjj^ угнетая секрецию аце-

тилхолина"*" из* пресинаптической мембраны, тем самым уменьшая количество квантов на'оНйЯ импульс. Наряду с этим,'имея в виду сходное химическое строение с АХ, ГАМК может вступать в конкуренцию с ним за рецепторные участки на постсинаптической мембране.

8.5. АМИНОКИСЛОТЫ — ВОЗМОЖНЫЕ НЕЙРОМЕДИАТОРЫ ЦНС

В настоящее время предполагается, чю помимо ГАМК в роли тормозною нейромедиатора в^НС_может выступать ряд аминокислот.

Галиции. Основанием послужили данные по ионофорети-ческоЩНЯГ?Дснию глицина и по его распределению в тормозных

230

нейронах. И]Щ1бирующее действие глицина было обнаружено в клиновидны^нейррйах и других^Шах'ТПйнного мозга, где его денствйе"1кГ силе и характеру нТ^отЖчаётся"" от действия ГАМК. В то же время в коре головного мозга участие глицина как нейромедиатора выражено значительно слабее и составляет 1/20 действия ГАМК при одинаковых концентрациях. При исследовании действия глицина на мембранный потенциал и проводимость спинальньТх мотоТтеиронов установлено, " чТо он вызывает гиперполяризацию, одновременно с которой происходит уменьшение Сопротивления мембраны за счет Отчетливого увеличения ее проницаемости для ионов С1~. Предполагается, что механизм торможения глицином не отличается от механизма торможения ГАМК, однако прямых биохимических доказательств связи глицина с функцией нейромедиатора торможения в ЦНС не получено.

Глутаминовая кислота является одним из вероят-ных""нёйромедттатсгров воэгбзгкдёнйя в ЦНС позвоночных. Деполяризующее влияние едптрТй' ионтофорётическом введении напоминает действие, вызываемое возбужденными нейронами. Гду-там^нотая_кд?лрта способна возбуждать большинство центральных нейронов в незначительных концентрациях (до 0,01 пмоль), причём возбуждение протекает быстро и обратимо. Возбуждение, вызываемое глутаминовой кислотой, сдязано с деполяризацией мембран и увеличением проводимости ионов Na+. Возможно, что возбуждающий эффект глутаминовой кислоты связан с ионами Са2+, которые при действии глутамата выводятся из определенных участков мембраны, и таким образом повышается проницаемость последней для одновалентных ионов. Это предположен