YY становится стимулирующим при замене нескольких аминокислот. В то же время некоторое удлинение пептида на С-конце позволяет существенно пролонгировать его действие при сохранении специфической активности, что было показано на примере АКТГ4[0 и тафцина (Пономарева-Степная и др., 1984; По-таман и др., 1992). Создается впечатление, что N-конец НП более семантически значим, чем участки его С-конца.

1.3.2. Пептиды желудочно-кишечного тракта

Органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его эпителий развивались главным образом из эндодермы. Как известно, в пищеварительном тракте осуществляется наиболее тесный контакт внутренней среды организма с «внешней средой», представленной набором пишевых продуктов, в которых питательные компоненты и электролиты варьируют в широких пределах. Так как концентрации питательных веществ во внутренней среде организма должны поддерживаться в относительно малом интервале значений, сохранение питательного гомеостаза обеспечивается в первую очередь ограничением скорости переваривания и всасывания питательных веществ через кишечный барьер. Поэтому важнейшее значение для питательного гомеостаза имеет согласованность скоростей выделения пищеварительных ферментов, скорости изменения локальных кислотно-щелочных

68

показателей и скорости перистальтического движения перевариваемых продуктов в каждом отделе ЖКТ (Гальперин, Лазарев, 1986).

Семейство пептидных гормонов, которые специфически контролируют и регулируют функции ЖКТ, представлено в табл. II Приложения. Структуры пептидов ЖКТ (ЖКП) также обнаруживают значительное количество гомологичных участков аминокислотной последовательности, что свидетельствует об общем эволюционном пути формирования этих гормонов (Климов, 1983). В среднем эти пептиды имеют большую длину по сравнению с нейропептидами, видовые вариации строения отдельных участков цепи также значительно выше. По-видимому, это обеспечивает как более длительную активность ЖКП, так и лучшую их защищенность от действия протеиназ ЖКТ.

Сравнение представленных в табл. II Приложения структур пептидов пищеварения — ЖКП позволяет увидеть некоторые общие для них признаки: сходные N-концевые последовательности, амидированные С-концевые остатки и наличие сдвоенных аминокислотных остатков. Укороченные пептиды амидированных концов гастрина и холецис-токинина сохраняют активность целых молекул гормонов. Однако самым интересным свойством ЖКП является их вездесущность — они обнаружены не только в органах пищеварения, но и в плазме крови и структурах головного мозга. Гастрин, холецистокинин и полипептид VIP (вазо-активный кишечный пептид) впервые обнаружены в ЖКТ, впоследствии они были найдены в головном мозге и клетках блуждающих нервов. В то же время некоторые гормоны и медиаторы головного мозга (субстанция Р, нейротензин, энкефалин, соматостатин и др.) вырабатываются эндокринными или нервными клетками, которые находятся как в головном мозге, так и в эпителии ЖКТ (Климов, Бараш-кова, 1993), в частности в клетках APUD-системы (Райхлин и др., 1993). Это свидетельствует о том, что организм не признает жестких рамок классификации для биологически активных веществ и использует последние там, где они нужны.

Такая картина единого поля взаимосвязанных механизмов пептидной регуляции явилась основой для создания новой концепции о существовании в организме функцио-начьно непрерывной совокупности регуляторных пептидов — континуума регуляторных пептидов, способного обеспечить стимуляцию или подавление любых проявлений жизнедея-

69

тельности и, более того, любых оттенков жизнедеятельности (Ашмарин, Обухова, 1986). Эта концепция состоит не только из представления о том, что все жизненные функции обеспечиваются непрерывным контролем со стороны регуляторных пептидов, каждый из которых обладает комплексом активностей, проявляющихся лишь в определенном диапазоне концентраций и имеющих ограниченную продолжительность проявления. Она включает также представление об иерархии функций пептидов, при которой один регуляторный пептид индуцирует выход другого, а тот в свою очередь — следующего и т. д. Частным случаем этой системы взаимной индукции является действие либеринов и статинов гипоталамуса на выход гормонов гипофиза (Ашмарин, Каразеева, 1999). Таким образом, возникает каскад регуляторных процессов, который, однако, находится под постоянным контролем центральной нервной системы, ориентированной на анализ изменений внутренней и внешней среды организма.

Нейропептидный контроль охватывает не только функции ЖКТ, но и регуляцию защитных иммунных систем организма. В последние годы убедительно доказано влияние НП на функциональную активность клеток иммунной системы (Корнева и др., 1999), хотя в определенной степени эта система сохраняет автономность.

1.3.3. Пептиды иммунной системы

Регуляция защитных функций организма связана главным образом с активностью тимической системы. Из тимуса млекопитающих выделено несколько пептидных регуляторов, отвечающих за функционирование Т- и В-лимфо-цитов (Hannappel et al., 1982b). В табл. Ill Приложения представлены структуры некоторых наиболее изученных пептидов-иммуностимуляторов. При этом аминокислотные последовательности пептидов, обладающих различной специфичностью (тимопоэтин контролирует развитие и функционирование Т-лимфоцитов, а тимозин а, — созревание и функционирование В-лимфоцитов), содержат гомологичные участки КЕК и элементы сдвоенных аминокислотных остатков глутаминовой кислоты (Мартынов и др., 1986). Иммуностимулирующей активностью обладают не только молекулы тимопоэтина, тимозина и тимулина, но и их фрагменты (Вегнер и др., 1984). Тимозин (J4, обладающий

70

высокой активностью в реакции ингибирования миграции макрофагов, обнаруживает несколько повторных «димер-ных» элементов: ЕК, ЕТ и PD. По-видимому, пептиды иммунной системы (ИП), как и нейропептиды (НП), сохраняют биологическую активность фрагментов после протео-литического гидролиза первичной молекулы. Например, тимозин (J4 содержит участки цепи, также выделенные из тимуса, названные тимозин (J8 и тимозин (J9 и сохраняющие активность молекулы (J4 Гомологичные участки этих трех пептидов содержат аминокислотные остатки с заряженными боковыми группами, тогда как вариабельные участки включают остатки серина и аминокислот с гидрофобными боковыми группами (Hannappel et al., 1982а).

Высокую точность настройки аминокислотной последовательности на выполняемую функцию иллюстрирует сравнение специфического действия тимопоэтина и спленина с активностью их синтетических аналогов — пентапептидов RKDVY и RKEVY соответственно. Тимопоэтин и его пен-тапептид-аналог селективно индуцируют только Т-лимфо-циты, тогда как спленин и его низкомолекулярный аналог индуцируют и Т-, и В-лимфоциты (Audhya et al., 1984). По-видимому, решающую роль в этой селективности играет разница в длине боковых ионогенных групп аспарагиновой и глутаминовои кислот, расположенных рядом с аминогруппой лизинового остатка, что определяет возможность установления внутримолекулярной солевой связи и разн