ицу в величине локальных дипольных моментов этих пентапептидов.

В табл. Ill Приложения не включены данные о структуре интерферонов — гликопептидов с молекулярной массой 15—30 кДа, которые образуются в активированных вирусом клетках. Интерфероны не предотвращают проникновение вируса в клетку, но ингибируют синтез белка, без которого не проходит трансляция вирусной мРНК (Reem et al., 1982). Не рассматриваются также ВИЧ-сопряженные пептиды, хотя некоторые из них, вероятно, проявляют регулирующую функцию в иммунной защите организма при ВИЧ-инфекции (Гомазков, 1995). В табл. III Приложения представлена только структура олигопептида, ингибирующего протеиназу ВИЧ-1 и тем самым — репликацию этого вируса (Louis et al., 1998).

К этой же группе пептидов, осуществляющих защитные функции, относится убиквитин, впервые вьщеленный из тимуса теленка и идентифицированный как пептид, обеспечивающий дифференциацию Т- и В-тимоцитов предположи-

71

тельно путем связывания с (3-адренергическими рецепторами этих клеток и последующей активации аденилатциклазы (Goldstein et al., 1975). Позднее была установлена аминокислотная последовательность убиквитина (последняя строка табл. III Приложения), и в ней обнаружены участок, гомологичный N-концевому тетрапептиду тимического гуморального фактора у2 (аминокислотные остатки 50—53), а также повторяющиеся пары КЕ и ЕК, общие для последовательностей тимозинов а, и (34 (Schlesinger et al., 1975). С помощью специфических антител к убиквитину методом радиоиммунного анализа этот пептид был обнаружен практически во всех тканях позвоночных (больше всего его в тимусе, мозговых тканях и почках), а также в дрожжах и высших растениях. Универсальность этого пептида сочетается с его высокой полифункциональностью. Одна из его функций состоит в обеспечении быстрой деструкции белковых макромолекул. Конденсация убиквитина с экзогенным белком в цитоплазме приводит к раздвоению (бифуркации) пептидной цепи и быстрому протеолизу такого белка на про-теосомах. Таким образом, в клетке существуют два механизма деградации белков: 1) убиквитинизация с последующим протеолизом на протеосомах и 2) протеолиз в лизосомах. Однако первый из этих механизмов действует значительно быстрее. По-видимому, цитолитическая эффективность Т-киллеров в значительной степени связана с активностью убиквитина (Wilkinson, Audhya, 1981).

Способность убиквитина присоединяться к е-амино-группам лизина полипептидов определяет его регуляторные свойства, которые он проявляет не только в цитоплазме, но и в клеточной мембране (De Bold et al., 1981). Позднее было показано, что убиквитин выполняет также определенные функции в хроматине — он участвует в регуляции процессов репликации и транскрипции в клеточном ядре. Кроме того, деградация циклинов — белков, отвечающих за регуляцию цикла клеточного деления, также обеспечивается убиквитинизацией.

1.3.4. Атриопептиды

Натрийуретические пептиды были впервые описаны Де Болдом в начале 80-х годов (De Bold et al., 1981). Позднее выяснилось, что эти пептиды регулируют экскрецию солей из организма. Было показано, что атриопептиды (АП) вы-

72

деляются из предсердий в условиях, когда миоциты стенки предсердия испытывают напряжение (растяжение). Регулируя диурез и сосудистый тонус, сердце способно освобождаться от избыточного объема циркулирующей жидкости и регулировать артериальное давление (Алексеенко, Орехович, 1987). Таким образом поддерживается кардиоваскулярный гомеостаз.

Гистологические исследования показали, что кардиоци-ты предсердий существенно отличаются от кардиоцитов желудочков тем, что содержат специфические гранулы, связанные с аппаратом Гольджи, что характерно для типичных эндокринных секреторных клеток. Это свидетельствует об уникальности кардиоцитов предсердий: они совмещают две физиологические функции — функцию мышечного сокращения и функцию эндокринной клетки. Выполняя эндокринную функцию, клетка обеспечивает себе выгодный режим мышечной работы (Gunning, Brenner, 1992).

АП происходят из общего предшественника; биологической активностью обладают пептиды с молекулярной массой от 3 до 44 кДа. Высокомолекулярные формы под действием протеолитических ферментов переходят в более активные низкомолекулярные формы. Наибольшей активностью обладают пептиды из 25—33 аминокислотных остатков.

Основное действие АП направлено на почки, где они снижают давление в капиллярах и увеличивают потоки ре-нальной плазмы. Действие АП начинается быстро, в течение 1—2 мин достигает максимума и завершается через 20— 30 мин.

Независимо от размера молекулы АП млекопитающих имеют общую характерную особенность: внутримолекулярная дисульфидная связь образует 17-членную кольцевую структуру. В табл. IV Приложения представлены аминокислотные последовательности АП, а на рис. 7 — первичные и вторичные структуры АП в двух разных конформациях: циклической и димерной. Димерная форма обладает пролонгированным действием по сравнению с циклическими формами. Для проявления биологической активности необходимо наличие свободных N- и С-концов, тогда как атрио-пептин-кольцо активностью не обладает. В то же время высокоактивный антипараллельный димер АП имеет не только упрочненную за счет цистиновых мостиков конформацию, но и по паре свободных N- и С-концов.

Кроме миокарда предсердий АП были обнаружены в гипоталамусе и нейронах мозга — натрийуретический пептид

73

А Б

DRlGA DRlGA М Q М Q

R S R S

G G G G

G L G L

F C-C G F C-C °

' 4 / \

S N NH, COOH

s s

R F R R

L r Y-COOH S-NH2

В

S Y.

NH, COOH 1 2 I

RL R RR F

s s

S N CFGGRMDRIGAQSGLDC

CGLGSQAGIRDMRGGFC N S

s s

F D R Y S L R

HOOC NH2

Рис. 7. Аминокислотные последовательности и конфигурации атриопеп-

тидов человека.

А — а-натрийуретический пептид; Б — атриопептин-кольцо; В — |3-натрийуретиче-ский пептид — антипараллельный димер.

мозга и натрийуретический пептид типа С (две последние строки в табл. IV Приложения), а также в глазных камерах крыс (Stone, Glembotski, 1986). Более того, высокоспецифические рецепторы к АП обнаружены не только в клетках почечных канальцев, надпочечников, гладких мышц аорты и эндотелия сосудов, но и в клетках головного мозга. Несмотря на некоторую разницу в аминокислотном составе кольца, эти АП взаимодействуют также с антителами к кардионат-рину (Gunning, Brenner, 1992).

Таким образом, в этой группе пептидов наблюдается та же закономерность, что и в других группах — пептиды, секретируемые клетками соматических тканей, обнаруживают-

74

ся в соответствующих нейронах мозга, т. е. еще раз подтверждается наблюдение, что саморегуляция организма обеспечивается тканеспецифическими пептидами, но при этом контролируется центральной нервной системой.

1.4. Регуляторные пептиды как носители молекулярной информации

Исследования соответствия между аминокислотной последовательностью и функцией полипептидной цепи интенсивно развивались в 90-х годах, когда объединенная международная база данных обеспечила условия для системного анализа связей «с