Биологический каталог




Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)

Автор Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон, И.Ю.Ряднова

труктура—функция». Краткий обзор состояния дел в этой области представляется целесообразным ввиду очень большого объема литературы и многообразия эмпирических подходов на резко различающихся теоретических уровнях.

Существуют два подхода к рассмотрению структуры пептидных цепей: структурный анализ и анализ аминокислотной последовательности.

Структурный анализ является методом исследования общей «архитектуры» полипептидных макромолекул. С его помощью в макромолекуле можно выделить структурные домены — единичные элементы компактно упакованных участков цепи, связанные с прилегающими более рыхлыми и гибкими участками цепи. Структурные модули могут рассматриваться как подкласс доменов. Примером может служить структура ядерных белков высокой подвижности. Структурным анализом выделены такие элементы упаковки полипептидной цепи, как (3-бочонки ((З-barrels), трансмембранные петли рецепторов, экстра- и интрацеллюлярные модули.

Анализ аминокислотных последовательностей имеет целью рационализацию огромного объема уже имеющихся данных о первичной структуре полипептидов. Основной метод этого анализа — установление элементов сходства в структурах разных белков. Сопоставление консервативных участков цепи с функциональными характеристиками молекулы позволяет объединить многие белки в одну группу. Например, рецепторы, связанные с G-белками (мускариновые, опиоидные, адренорецепторы и др.), образуют семейство с определенными сигнальными и фармакологическими свойствами.

75

Сравнение многочисленных структур белков, выделенных из разных источников, позволило обнаружить общие признаки у белков, выполняющих одинаковые или близкие функции — в их структурах сохраняются консервативные участки полипептидной цепи. Эти островки постоянства в море мутационных вариаций чаще всего называют мотивами, иногда блоками или сегментами. В настоящее время анализ аминокислотной последовательности применяется для классификации и оценки принадлежности белка к тому или иному семейству (Pietrokovski et al., 1996). На протяжении всей макромолекулярной цепи, как правило, находятся не один, а несколько мотивов, характерных именно для определенного семейства белков. Обычно эти участки состоят из 10—15 аминокислотных остатков, но встречаются и более короткие. Например, центр фосфорилирования протеинки-наз С имеет последовательность (Bairoch et al., 1996):

[ST]-X-[RK],

где X — любая аминокислота. Структурное сходство ряда белков, участвующих в АТФ-зависимых процессах раскручивания нуклеиновых кислот, определяется несколькими общими мотивами, один из которых, так называемый DEAD-Ьох, характерен для большинства АТФ-связывающих белков (Pietrokovski et al., 1996):

[L1VMF](2)-D-E-A-D-[RKEN]-X-[LIVMFYGSTN]

Статистический подход позволяет рассчитать относительную частоту появления каждого аминокислотного остатка в цепи и повторных появлений одних и тех же сочетаний аминокислотных остатков. Таким методом в некоторых белках выявляются многократно повторяющиеся регулярные последовательности. Так, например, в тропоколлагене каждый третий остаток — глицил, после которого следуют пролил или оксипролил. В а-цепи фибриногена 31% всех аминокислот — это серии, глицин и пролин в составе одних и тех же повторяющихся сочетаний. Регулярные последовательности, включающие глицин и пролин, характерны и для других белков, таких как склеропротеины, кератины, двух-цепочечный фиброин шелка. С одной стороны, эти последовательности оптимальны для образования правой а-спиральной конформации цепи и упорядоченного расположения гидрофильных и гидрофобных участков на «гранях» этой спирали (см. рис. 4, раздел 1.2.3). С другой стороны,

76

преобладание в регулярных последовательностях остатков глицина и пролина, необходимых для изгиба пептидной цепи, облегчает переход макромолекул в суперспиральную конформацию, при которой три или семь ос-спиральных участков скручиваются вместе, образуя структуру, напоминающую трехжильный или семижильный кабель (Ленинд-жер, 1974). Все эти белки выполняют структурные (опорные) функции, а регулярные блоки в их структуре стабилизируют определенные механические свойства макромолекулы или допускают их изменения. Иными словами, взаимосвязь «структура—механическая прочность» для этих белков достаточно очевидна. Целесообразно расширить исследование (поиск) соответствий между аминокислотной последовательностью пептидной цепи и ее физиологическими функциями, которые отличаются от механических. Этой задаче посвящен статистический анализ аминокислотных последовательностей 242 регуляторных белков, относящихся к семейству факторов транскрипции (Atchley et al., 2000). В результате было обнаружено, что определенные структурные характеристики полипептидов — расстановка аминокислотных остатков, их ассоциация вдоль цепи и тавтология некоторых пептидных блоков — связаны с выполнением этими белками регуляторной функции, т. е. с инициированием транскрипции генов. Эта функция обеспечивается консервативными участками полипептидной цепи с морфологией «спираль—петля—спираль», которые специфически связываются с промотерными сайтами ДНК. Была предложена схема информационной связи между двумя спиральными участками белка (Atchley et al., 2000). Подробнее этот механизм межмолекулярного взаимодействия пептид—ДНК будет рассмотрен в главе 3.

Ниже проводится сравнение частотных характеристик и аминокислотных последовательностей регуляторных пептидов и более высокомолекулярных регуляторных полипептидов (белков).

1.4.1. Частотные характеристики аминокислотных последовательностей РП

Как показывают данные табл. I—IV Приложения, регуляторные пептиды (РП) различных групп обладают некоторыми общими свойствами. С одной стороны, все они имеют сравнительно малый размер (молекулярная масса этих пеп-

77

тидов не превышает 10 кДа) и проявляют физиологическую активность в ультрамалых дозах. Во многих случаях фрагменты РП проявляют биологическую активность, модулируя активность предшественника: изменяя диапазон активности или ингибируя ее. По-видимому, функциональная и тканевая специфичность действия этих пептидов связана с разнообразием клеточных рецепторов, хотя возможность без-рецепторного проникновения в клетку и прямого воздействия пептида на внутриклеточные процессы в настоящее время уже нельзя полностью исключать из рассмотрения.

С другой стороны, данные табл. I—IV Приложения демонстрируют разницу в аминокислотном составе пептидов, принадлежащих разным тканям и участвующих в регуляции тканеспецифических функций. Аминокислотный состав каждой группы РП можно использовать для сравнения их между собой по частоте включения аминокислотных остатков, подобно тому как это сделано для «усредненного белка» в работе В. А. Конышева (1985). Для такого сравнения и использованы данные, приведенные в вышеупомянутых таблицах, и полученные результаты даны в табл. 6, где представлены только 9 первых разрядов, так как в исследуемых системах аминокислотные остатки, относящиеся к первым 6 рангам, занимают более 55%, а остатки первых 9 рангов — более 80% вс

страница 21
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Скачать книгу "Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)" (1.73Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.09.2019)