илиппов, 1990). В

ю

частности, уравнение движения солитонов было использовано для описания возникновения и распространения нервного импульса, а также для описания коллективных возбуждений в а-спиральных структурах белковых макромолекул и трансляции энергии гидролиза АТФ вдоль пептидной цепи (Давыдов, 1984).

Одновременно в области теоретической биохимии П. Митчелл впервые ввел представление о векторной природе биохимических реакций и на этой основе разработал хемиосмотическую теорию мембранного транспорта (Mitchell, 1976). В качестве движущей силы транспорта он рассматривал градиенты электрохимических потенциалов химических групп, расположенных вдоль траектории переноса. Можно добавить, что его идеи мембранной асимметрии и векторной биохимии очень медленно осваивались сторонниками классической биохимии. Они нашли применение главным образом в эмбриологии и цитологии.

К настоящему времени молекулярная биология и генетика достигли уровня высокой технологичности, позволяющей манипулировать отдельными генами, устанавливать пространственную структуру белков, состоящих из сотен аминокислот, и осуществлять их направленный генно-инженерный биосинтез (Мецлер, 1980; Иванов, Берлин, 2000).

Тем не менее все эти достижения не объясняют, почему эволюционные биологические процессы обладают такой сокрушающей динамикой и непоколебимой устойчивостью, которые заставляют естествоиспытателей и философов включать тонкий слой хрупких и смертных существ в ранг явлений геологического или даже планетарного масштаба (Вернадский, 1988). Можно предполагать, что существует до сих пор не учитываемая в биологических (и тем более в молекуляр-но-биологических) теориях неразрывная взаимосвязь между открытой эволюционирующей системой и неравновесной окружающей средой. Именно эта взаимосвязь определяет гибкую программу саморегуляции и самосохранения живой системы.

В настоящее время на фоне многообразных теоретических достижений накоплен огромный объем биохимических исследований и клинических наблюдений, которые не только ставят фундаментальные вопросы биологии и медицины, но и способствуют их решению.

К концу 80-х годов принципиально изменились представления о физиологии биорегуляции: в частности, как отмечает И. П.Ашмарин, «качественно изменились и пред-

1!

ставления о механизмах синаптической передачи, которая оказалась ареной сложного взаимодействия классических нейромедиаторов с регуляторными пептидами. По сравнению с другими системами межклеточной сигнализации пептидная система оказалась наиболее многочисленной, а сами пептидные регуляторы оказались особенно плейотропными, полифункциональными. Сформировалась концепция о функциональной непрерывности, регуляторной континууме, состоящем из пептидов и сопряженных с ними межклеточных сигнализаторов другой природы» (Ашмарин, Каменская, 1988).

Клинические и биохимические исследования показывают, что самый широкий спектр функций организма регулируется именно олигопептидами и пептидами,2 которые часто (и неточно) называются пептидными гормонами. Эффективные концентрации этих веществ в живой клетке столь низки, что не позволяют предполагать их количественное участие в метаболизме. П. К. Климов предложил сигнальный механизм пептидной регуляции по принципу камертон—резонатор; при этом предполагается, что регуляторные пептиды (РП) выступают в роли камертона (Климов, Барашкова, 1993). Действие этого механизма в чем-то аналогично действию медиаторов нервной системы. Но если возникновение нервного импульса основано на электрохимическом воздействии на синаптическую мембрану, то физико-химические механизмы сигнального действия пептидов на клеточную мембрану пока не до конца выяснены. Одновременное рассмотрение большого объема экспериментальных исследований с двух точек зрения — с точки зрения физико-химических свойств пептидов и с точки зрения регуляции отдельных физиологических функций организма — помещает в фокус внимания вопрос о корреляции строения и биологической активности пептидов. Медико-биологические исследования лечебного действия РП показали, что им свойствен особый вид регуляции — тканеспе-цифическая модуляция. Установленный к настоящему вре-

2 В данной работе термин «олигопептиды» будет употребляться, в соответствии с современными правилами (по аналогии с олигонуклеоти-дами), для обозначения коротких пептидных цепочек, содержащих от 2 до 10 аминокислотных остатков; термин «пептиды» — для цепочек из 10—20 аминокислотных остатков; термин «полипептиды» — для пептидных цепей, содержащих более 20 аминокислотных остатков. В отличие от белков пептиды и полипептиды, как правило, не имеют в растворе третичной структуры и не претерпевают необратимой денатурации.

12

мени механизм рецепторной передачи сигнала в клетку работает по принципу выключателя: «on—off». При этом интенсивность ответа на сигнал не нормируется. Регуляторные воздействия пептидов носят более мягкий и пролонгированный характер: они модулируют, т. е. изменяют по определенному временному закону, интенсивность уже существующих функций дифференцированной ткани в соответствии с ее нормальным состоянием.

Отсутствие классификации РП на основе их структуры и специфической активности привело к возникновению нескольких обобщающих, но не точных терминов. Например, термин «кинины» был предложен для широкой группы одноцепочечных полипептидов. К ним относили ангиотензи-ны, брадикинины, секретин. Позднее возник термин «ци-токины», обозначающий группу белков, которые выделяются одним типом клеток и действуют на определенные рецепторы других клеток (Ярилин, 1999). При этом реакции воспринимающих клеток могут быть разнообразны. Полипептиды, выделяемые лимфоцитами, были названы лимфо-кинами, выделяемые клетками мононуклеарной фагоцитарной системы, — монокинами и т. д. В настоящее время к цитокинам относят гуморальные регуляторы — гликопротеины, влияющие в пико- и наномолярных концентрациях на рост и дифференциацию индивидуальных клеток и тканей. К ним относят интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухолей, ростовые факторы и др. (Ляшенко, Уваров, 2001). Разнообразие структур, физико-химических свойств и физиологических проявлений на фоне токсичности при клиническом применении затрудняет классификацию этих эндогенных регуляторных макромолекул по их специфической активности in vitro.

Особый класс биорегуляторов составляют тканеспецифи-ческие пептиды — цитомедины (Морозов, Хавинсон, 1983, 1996); в ряде работ проведено сравнение цитомединов с ци-токинами (Хавинсон, Жуков, 1992; Кузник и др., 1999). Согласно предложенной классификации, каждая нормальная дифференцированная ткань синтезирует и в небольших количествах выделяет в гуморальную среду свои специфические пептиды — цитомедины, которые, с одной стороны, контролируют функции данной ткани, а с другой — являются молекулярными сигналами, которые информируют весь организм о том, что данная ткань работает нормально, и соответственно блокируют возможные механизмы компенсации определенных функций (Хавинсон, Жуков, 1992).

13

Некоторые св