Биологический каталог




Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)

Автор Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон, И.Ю.Ряднова

ию к клатриновому эндоцитозу определяется аминокислотной последовательностью в сигнальной части его цепи. Как правило, это 4—5 аминокислотных остатков с характерным алгоритмом последовательности. В частности, активированный рецептор эпидермального фактора роста (EGF) интернализу-ется в клетку путем эндоцитоза в клатриновых пузырьках. Для этого область связывания EGF имеет сигнальный пептид —F—Y—R—A—L—М—, содержащий характерный для эндоцитозных сигналов тирозиновый мотив: —Y—X—X—L—, где X может быть М, I или F. Предполагается, что специфичность связывания может меняться при замене четвертого и последующих гидрофобных остатков рецептора (Marks et al., 1997).

Большинство из известных мотивов в структуре рецепторов имеют именно такой вид — допустимо произвольное замещение второго и третьего аминокислотных остатков (Owen, Evans, 1998). По-видимому, это связано с плотной упаковкой транслипидных а-спиральных участков пептидной цепи рецепторов, принадлежащих к IV типу трансмембранных белков. Их спиральные блоки плотно прижаты друг к другу в виде жгута для уменьшения поверхности контакта с гидрофобным слоем, а более гидрофильные группы находятся на тех ребрах спирали, которые обращены внутрь жгута. Именно гидрофильные ребра а-спиралей составляют транспортные поры для низкомолекулярных ионов и воды. Как

121

уже упоминалось, в модельных системах использовали ка-налообразующий пептид из 21 аминокислотного остатка, состоящий из трех повторов сс-спирального гептапептида (LSSLLSL)3. Но для его внедрения в бислойную структуру необходимо присоединение к его N-концу дипептида EW, т. е. фрагмента с ароматической боковой группой (Lear et al., 1997). По-видимому, деструктивное действие пептидных антибиотиков микробного происхождения (тироцидины, гра-мицидины) на клеточную мембрану также связано с высоким содержанием ароматических аминокислот (Франклин, Сноу, 1984).

Детали структурного взаимодействия рецепторов с пептидными лигандами исследуются с помощью ЯМР-спектро-скопии (Pellegrini, Mierke, 1990). Однако особенности нативного строения рецептора в комплексе с лигандом и прилегающими фосфолипидами до сих пор исследованы не полностью. К сожалению, выделение таких мембранных комплексов представляет сложную методическую задачу (Биологические мембраны, 1990). Известно, что при делипидизации многие мембранные белки денатурируют, в частности теряют ферментную активность. Это наблюдалось для ряда мембранных ферментов: №+,К+-АТФазы, глюкозо-6-фосфатазы, галакто-зилтрансферазы и др. Но при добавлении смеси фосфолипидов их активность восстанавливалась. Кроме того, использование поверхностно активных веществ для солюбилизации мембранных структур может способствовать неспецифическому связыванию компонентов из-за образования тройных комплексов (Кравцов, Алексеенко, 1993).

Особая форма специфической рецепции была обнаружена у гормона роста, ответственного за постнатальный рост и обладающего при этом многими функциями, регулирующими метаболизм. В плазме крови был обнаружен белок, селективно связывающий этот гормон (константа ассоциации Ка порядка 108 л/моль) и не имеющий специального гена. Оказалось, что его структура идентична внешней части мембранного рецептора гормона роста. По-видимому, этот полипептид отщепляется от полной структуры рецептора в результате гидролиза (Baumann, 1993). Так как рецепторы гормона роста имеются у клеток всех тканей растущего организма, остается открытым вопрос о механизме гормональной регуляции в условиях, когда гормон связан со свободно диффундирующей частью рецептора.

Как известно, клетки дифференцированных тканей обладают набором тканеспецифических мембранных белков (ре-

122

цепторов), отражающих их специализацию. Иными словами, имеется жесткая взаимосвязь между тканеспецифиче-скими функциями клеток и структурной организацией их плазматических мембран. Например, миелин, представляющий собой изоляционную оболочку вокруг аксонов нервных клеток, состоит из уплощенных шванновских клеток. Их плазматические мембраны — возбудимые мембраны — передают электрические импульсы, для чего в них имеются специализированные каналы для ионных потоков. Нервные клетки содержат мембранные «белки возбуждения» — трансмембранные полипептиды, исполняющие функции рецепторов, ионных каналов и ионных насосов. Примером также может служить семейство рецепторов глутамата, т. е. рецепторов «возбуждающих» аминокислот. Различают два типа таких рецепторов: ионотропные, регулирующие проницаемость ионных каналов, и метаботропные, связанные с системой фосфолипидных мессенджеров и ингибированием аденилатциклазы. С фармакологической точки зрения, эти два типа рецепторов различаются чувствительностью к активации специфическими агонистами, например 1Ч-метил-с1-аспартатом. Активированные ионотропные глутамат-рецепторы регулируют проводимость Na+, К+ и Са++, поэтому их называют иногда лиганд-воротным каналом. Обнаружены также вольт-воротные каналы, также представляющие собой мембранные полипептиды, конформация которых определяется мембранным потенциалом.

Особенностью плазматических мембран нервных клеток является то, что в их состав входят полипептиды, не имеющие трансмембранных участков. Примером может служить основной белок миелина, расположенный на внутренней стороне клеточной мембраны, который не имеет сходства со структурами интегральных белков. Он лишен гидрофобных блоков в аминокислотной последовательности, а расположение ионогенных групп вдоль цепи таково, что полипептид приобретает конформацию клубка, который легко меняет свои параметры при взаимодействии с амфифильными пептидами, что может вызвать аллергический энцефалит и дальнейшее развитие демиелинизации (Кагава, 1985).

Ионные компоненты (электролиты), присутствующие в окружающей среде, влияют не только на нервные и мышечные клетки. Концентрации кальция, магния, аммония и ионов водорода определяют коиформации многих мембранных рецепторов. Кальций сосредоточен главным образом в костных тканях и не может быть быстро мобилизован для

123

участия в метаболизме. Определенные запасы кальция связаны с гликопротеинами и углеводами в межклеточном пространстве, тогда как внутриклеточная концентрация ионов кальция на несколько порядков ниже концентрации однозарядных ионов. За счет высокого градиента концентрации кальций играет значительную роль в регуляции потенциала и проницаемости плазматических мембран, а при переносе в цитоплазму становится регулятором активности вторичных мессенджеров — диацилглицерина и инозит-трифосфа-та (Левицкий, 1990). Механизм его регуляторной функции заключается в том, что при связывании с пептидной цепью кальций существенно меняет ее конформацию. Селективным носителями кальция являются кальмодулин и тропонин Т, которые связывают по 4 атома Са.

Среди низкомолекулярных модуляторов конформации клеточных рецепторов первое место принадлежит ионам водорода, так как в физиологических условиях незначительное изменение кислотности может на два порядка изменить степень ионизации боковых групп пептида.

В частности

страница 35
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Скачать книгу "Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)" (1.73Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(09.07.2020)