Биологический каталог




Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)

Автор Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон, И.Ю.Ряднова

нием петель, крестообразных структур и узлов (Arnott et al., 1983).

Фосфорилированная углеводная часть ДНК выполняет структурные функции и обеспечивает конформационные перестройки макромолекулы, тогда как линейная последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований вдоль цепи ДНК содержит и сохраняет определенную генетическую информацию. На поверхности двойной спирали ДНК различают большую и малую канавки, которые расположены вдоль макромолекулы между двумя цепями ее фосфоэфирных связей.

В ряде случаев возможны случайная химическая модификация нуклеотидных оснований или их выщепление из цепи ДНК. В частности, наиболее уязвимы для случайной модификации звенья цитозина. На рис. 11 представлены примеры спонтанного гидролиза цитозина и его модификации под действием ДНК-метилтрансферазы. Более того, от протонирования цитозина зависит образование ряда неканонических структур ДНК (Н-формы), которым приписывают определенную роль в регуляции функционирования генома. Было показано, что на этот процесс влияет существование локальной области более низкого рН в непосредственной близости от цепи ДНК при физиологических условиях (Иванова и др., 1998).

Для защиты генетической информации от случайных повреждений в хроматине функционирует система ферментов, восстанавливающих последовательность оснований поврежденной цепи ДНК в соответствии с последовательностью комплементарной (неповрежденной) цепи.

Из-за отсутствия 2'-гидроксильной группы у дезоксирибозы фосфодиэфирная связь ДНК значительно более устойчива к щелочному гидролизу, чем аналогичные связи в рибонуклеиновых кислотах. Меньшая устойчивость цепей РНК сочетается с более высокой регуляторной активностью ее мономеров. Аденозин (аденин рибозид) и гуанозин (гуанин рибозид) являются регуляторными молекулами и широко распространены в клетках всех типов. Аденозин — мощный регулятор передачи физиологических сигналов в центральной и периферической нервной системе, клетки которых содержат специфический рецептор. Он может ингибировать или стимулировать высвобождение

138

н2о

NH2 / Гидролиз

¦N

X

H3c

Цитозин \ ДНК-метил-

\ траисфераза

ОН

О

Таутомерный

J + N^0

NH-

переход

"NH

NH,

н3с

Урацил О

н2о

N-^0

4nh

5-метил цитозин Тимин Рис. 11. Возможные природные модификации цитозина.

нескольких нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин и катехоламины.

Как известно, одна аминокислота кодируется последовательностью в цепи трех нуклеотидных остатков — кодоном. Однако это кодирование вырожденное, так как большинство аминокислотных остатков определяется более чем одним кодоном. Передача этой информации исполнительным ри-босомальным структурам и преобразование ее в форму аминокислотной последовательности осуществляются поэтапно. Путем транскрипции последовательность нуклеотидов с не-кодирующей цепи ДНК копируется на мРНК, которая становится в соответствии с комплементарностью оснований копией смысловой последовательности кодирующей цепи ДНК.

Трансляция этой информации (перевод последовательности нуклеотидов с мРНК в последовательность аминокислотных остатков пептидной цепи) происходит на рибосомах в процессе пептидного синтеза. Таким образом, все полипептиды, синтезируемые в клетке, содержат в преобразованном виде генетическую информацию, накопленную и сохраненную предыдущими поколениями организмов. Эта информация является программой, определяющей свойства и функции данного организма, в том числе механизмы его саморегуляции.

Два базовых конформационных состояния ДНК различимы даже при оптическом микроскопировании: это упо-

139

рядоченные хромосомы и диспергированная сеть хроматина. Хромосомная конформация и упаковка ДНК возникают на этапе деления клетки и обеспечивают репликацию ДНК. Состояние диспергированного хроматина характерно для интерфазы дифференцированной клетки, во время которой осуществляются репарация поврежденных участков ДНК и транскрипция генетической информации.

В настоящее время строение ДНК, генетический код и механизм рибосомального синтеза пептидов детально изучены. Следует только дополнительно подчеркнуть роль межцепной и межмолекулярной комплементарности нуклеиновых кислот, которая обеспечивает точную передачу молекулярной информации и имеет фундаментальное значение для репродукции живых систем.

Рассмотрим особенности химического строения ДНК, которые обеспечивают диапазон ее межмолекулярных взаимодействий с низкомолекулярными метаболитами. Макромолекула ДНК представляет собой полиэлектролит, сильно и неравномерно гидратированный. Аминогруппы нуклеиновых оснований являются хорошими акцепторами протонов и при установлении водородной связи в кислой области приобретают положительный заряд. Гидроксильные группы фосфата имеют рКа ниже 2.0 и в физиологических условиях всегда отрицательно заряжены. Гидратация нуклеиновой кислоты играет важную роль в конформационной организации ДНК (А, В и С конформации) и в структуре растворителя вблизи поверхности макромолекулы, особенно со стороны ее большого желобка. В соответствии со своей ам-фолитной природой ДНК взаимодействует с ионами электролитов, так что при увеличении ионной силы раствора наблюдаются изменения как молекулярного объема и степени гидратации ДНК, так и спирализации (степени закрученное™) ее цепей. Важное регуляторное значение имеет локальное взаимодействие ДНК с поливалентными или комплексообразующими металлами. Щелочноземельные и переходные металлы взаимодействуют с кетогруппами пиримидиновых оснований, комплексы платины способны образовывать внутримолекулярные сшивки с локальным нарушением двухспиральной структуры ДНК, кальций и магний взаимодействуют с гидроксильными группами фосфата. Все это многообразие взаимодействий лежит в основе нескольких подвижных уровней структурной организации ДНК в хроматине. Комплексообразование ДНК с соединениями платины лежит в основе цитостатической и проти-

140

воопухолевой активности препаратов на основе Pt (II) (Bloom-field, 1997).

Для нормального функционирования хроматина часть фосфатных групп ДНК всегда должна быть связана с ионами кальция и магния. Оказалось, что эти ионы обеспечивают взаимодействие ДНК с другими классами биологически активных регуляторов — фосфолипидами и кислыми пептидами. Они нейтрализуют взаимное отталкивание отрицательно заряженных групп этих компонентов и фосфатных групп ДНК и служат мостиками для их межмолекулярного связывания. В частности, ДНК в присутствии кальция образует комплексы с фосфатидилхолином, фосфатидилэтанолами-ном и сфингомиелином (Хусаинова и др., 1999). С одной стороны, ДНК в комплексе с фосфолипидами частично расплетается и становится более доступной для действия эндонуклеазы. С другой стороны, эти комплексы ДНК имеют палочкообразную форму и проявляют выраженную липофиль-ность. Так, они вызывают слияние липосом, т. е. играют роль «фузогена» при взаимодействии с клеточной мембраной и могут транспортировать через липидный бислой фосфолипиды и кислые пептиды (Кувичкин, 2000). В хроматине обнаружены не только липиды, но и их к

страница 40
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Скачать книгу "Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)" (1.73Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(18.10.2019)