Биологический каталог




Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)

Автор Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон, И.Ю.Ряднова

смотрении матричная комплементарность была обнаружена и при синтезе пептидов, и при формировании фосфолипидных бислойных мембран, и при самосборке полимеров (Conjugated oligomers..., 1998).

1.2. Физико-химические особенности пептидов

1.2.1. Гидрофильно-гидрофобные свойства олигопептидов

Как уже указывалось, диссоциация цвиттерионов, в частности пептидов, протекает как сложный многоступенчатый процесс, который характеризуется несколькими константами ионизации. Изменение заряда одной ионогенной группы не только влияет на ее взаимодействие с неорганическими противоионами (Na+, К+, Са2+), на поляризуемость и суммарный дипольный момент пептида, но и изменяет, как указывалось выше, ориентацию молекул окружающей воды и смещает баланс между гидратной и клатратной гидратацией всей молекулы. Таким образом, диапазон биологической активности дипептидов расширяется за счет более высокой чувствительности к изменению ионной силы и кислотности окружающей среды: их активность в организме проявляется при меньших молярных концентрациях, но с большей селективностью по сравнению с отдельными аминокислотами.

Для примера можно рассмотреть строение и регуляторные свойства трех дипептидов: карнозина, тимогена и ви-лона, которые подробно описаны в литературе (Хавинсон, Жуков, 1992; Кузник и др., 1998; Hipkiss et al., 1998; Морозов и др., 20006).

Карнозин

Дипептид карнозин (р-аланил-гистидин) впервые был выделен из мышечной ткани, а затем обнаружен во всех ин-нервированных тканях в концентрации до 20 мМ. На рис. 3 представлена его молекулярная структура, особенность которой состоит в сочетании имидазольного кольца гистидина на С-конце молекулы с р-аминогруппой — на другом конце. Эта аминогруппа в р-положении расположена достаточно далеко от плоскости пептидной связи и поэтому сохраняет более высокую подвижность при свободе вращения во-

30

н

h3n

СН

\/ СН,

N

I О j п

/СН2

1

СН

N

О

L.HJ

О

V

1 Го"

сн

h3n

D, /СН2 ХС^

I

Н

"6",

О

h3n;

Н2СЧ

сн,

сн, \

н2с

в

О

h3n

с

Di/\VC\o-сн сн2

н "6",

хо-

Рис. 3. Структурные формулы карнозина (А), тимогена (Б) и вилона (5).

В рамке — плоскость пептидной связи, которая находится в плоскости страницы. Стрелками обозначены дипольные момента D пептидной связи и боковых групп. Вектор локального дипольного момента направлен от отрицательного заряда к положительному.

круг С—С- и N—С-связей, чем аминогруппа в ос-положе-нии. Нужно отметить особые свойства имидазольного кольца гистидина. Для свободного гистидина константа диссоциации этой боковой группы рКа = 6.0, т. е. эта группа слабее, чем вода (рКа = 7.0), ассоциирует протон (Чанг, 1980). Однако два атома азота (Nn и N1) различаются по удаленности от основной пептидной цепи и по электрон-донор-

31

ным свойствам. В результате изменение степени диссоциации одного из них сопровождается перемещением электронной плотности по кольцу и обеспечивает участие гистидина в лигандных и окислительно-восстановительных взаимодействиях, когда его а-аминогруппа включается в пептидную связь. Возможно, поэтому карнозин благоприятно влияет на гликолиз и окислительное фосфорилирование, увеличивая количество образующегося АТФ. Кроме того, карнозин увеличивает эффективность активного транспорта К+ и Na+ через цитоплазматическую мембрану.

В печени, надпочечниках, селезенке и в секрете слизистой тонкого кишечника находится фермент карнозиназа, расщепляющий карнозин на р-аланин и гйстидин. Известно, что карнозин препятствует перекисному окислению липидов, активирует восстановление поврежденных тканей, эффективен при лечении старческой катаракты. В настоящее время для этой цели препарат карнозина выпускается в виде глазных капель.

Сравнительно недавно было показано, что карнозин также защищает мозговую ткань от образования амилоидозных отложений белка. Амилоидоз — системное заболевание, характеризующееся отложением белково-углеводньгх комплексов в межклеточном пространстве нервной ткани. Кроме ассоциации пептидных фрагментов в этом процессе важную роль играет сшивка пептидных фибрилл альдегидными группами редуцирующих Сахаров и малоновым диальдегидом, который является вредным конечным продуктом окисления липидов. Защитный эффект карнозина при амилоидных перерождениях ткани обеспечивается, по-видимому, электрон-акцепторной активностью имидазольного кольца, препятствующей перекисному окислению. Однако эта активность проявляется только после включения гистидина в состав дипептида, имеющего значительный дипольный момент и пространственную стабилизацию кольца относительно этого диполя. Свободный гйстидин такой активностью не обладает (Alberts et al., 1994). Определенную роль в дестабилизации амилоидных отложений, возможно, играет и Р-структура аланина (Iver-son, 1997).

Тимоген

Дипептид тимоген (Ь-глутамил-Ь-триптофан) был впервые выделен из олигопептидных фракций препаратов тимуса. После того как была обнаружена его активность в от-

32

ношении стимуляции Т-лимфоцитов, этот дипептид был получен химическим синтезом и в настоящее время широко применяется в медицине (Морозов, Хавинсон, 1996; Кузник и др., 1998; Морозов и др., 20006). Его структура представлена на рис. 3.

Карнозин и тимоген сочетают в структуре гидрофильную и гидрофобную части, которые в водном растворе располагаются с разных сторон от плоскости пептидной связи. Гидрофильные группы этих дипептидов (левые части молекул, изображенных на рис. 3) различаются знаком заряда: у кар-нозина это положительно заряженная аминогруппа, у тимо-гена — отрицательно заряженная карбоксильная группа. Если остаток глутаминовои кислоты тимогена не находится в пироформе, то его молекула имеет два локальных противоположно ориентированных дипольных момента: между С- и N-концами дипептида (D2) и между а-амино- и карбоксильной группами остатка глутаминовои кислоты (D3). Таким образом, суммарный постоянный дипольный момент у тимогена оказывается меньше, чем у молекулы карнозина.

Отличительная особенность молекулы тимогена состоит в том, что она сочетает самый гидрофильный (глутамил) и самый гидрофобный (триптофан) аминокислотные остатки. Наличие триптофана отличает тимоген от всех известных пептидных регуляторов тимической системы и сближает его с нейропептидами класса нейромединов и пептидов-либе-ринов. В то же время тимоген обладает всеми иммуномо-дулирующими свойствами тималина, но значительно превосходит последний по удельной активности (Хавинсон, Жуков, 1992). Исследования показали, что тимоген in vitro способствует регенерации специфических рецепторов Т- и В-лимфоцитов и активации мононуклеарно-фагоцитарной системы (Морозов, Хавинсон, 1997; Киселева и др., 1999), a in vivo у больных с вторичным иммунодефицитом он нормализует содержание Т-хелперов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов (Кузник и др., 1999; Морозов и др., 20006).

По-видимому, сочетание большой гидрофобной боковой группы триптофана и компенсированной диполярности облегчает взаимодействие тимогена с гидрофобными участками клеточных мембран. В частности,

страница 8
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Скачать книгу "Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)" (1.73Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.09.2019)