класса и усиленной продукции супероксидных радикалов. IFN-y служит основным активатором макрофагов при остром воспалении, а в условиях хронического воспаления повышается продукция GM-CSF, который также способен стимулировать макрофаги, повышая на них экспрессию HLA II класса [16, 25, 30, 33].

Наряду с провоспалительными цитокинами, активирующими макрофаги, существуют противовоспалительные цитокины, которые способны ингибировать отдельные функции макрофагов: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-p\ IL-10, который продуцирует и макрофаги, и Т-лимфоциты, угнетает многие функции микрофагов: снижает экспрессию В7, ингибирует продукцию и активность MIF, TNF-a, IL-12. В отличие от этого, IL-4 и TGF-(3 ингибируют секрецию монокинов, но не снижают экспрессии костимулирующих молекул В7. Все противовоспалительные цитокины угнетают продукцию макрофагами нитроксидных радикалов [81, 103]. В роли ингибиторов могут выступать и другие цитокины, например, IL-2, который может индуцировать продукцию макрофагами TGF-p\ Последний снижает микробицидность макрофагов, ингибируя продукцию нитроксидных радикалов, ингибирует продукцию простагландина Е2, а на Т-лимфоцитах снижает экспрессию рецепторов для IL-2. Ингибирующим эффектам TGF-(3 могут противостоять стимулирующие эффекты IFN-y и TNF-a, которые продуцируются параллельно с IL-2.

Интерлейкин 13 является продуктом активированных Т-лимфоцитов как CD4+, так и CD8+. Среди CD4+ Т-лимфоцитов этот цигокин продуцируют и ТЫ, и Th2. По биологической активности IL-13 имеет много общего с IL-4 в том, что касается действия на В-лимфоциты и моноциты, макрофаги. Но в отличие от IL-4, IL-13 не действует на Т-лимфоциты. Эффекты его на моноциты/макрофаги весьма противоречивы: он повышает адгезию и выживаемость моноцитов, повышает экспрессию на них адгезионных молекул, молекул МНС II класса, соответственно усиливает анти-генпрезентирующую их функцию. Параллельно он уменьшает экспрессию FcyR I, II и III (CD64, CD32, CD16) и ингибирует АЗКЦТ, снижает продукцию макрофагами цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, G-CSF, GM-CSF и повышает синтез IL-lra [ПО].

Конечный результат активации или деактивации макрофагов во многом зависит от особенностей микроокружения. В отличие от определенного направления дифференцировки Т-лимфоцитов (в ТЫ или Th2) активация макрофагов, как правило, не приводит к такой целенаправленной дифференцировке, а может проявиться избирательной активацией отдельных функций макрофагов.

Глава 5

СЕКРЕТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ, ПРОДУКТЫ СЕКРЕЦИИ

Моноциты/макрофаги способны продуцировать и секретиро-вать более 100 различных молекул. Большая часть из них являются индуцибельными, а конститутивно синтезируются и секретиру-ются лишь отдельные молекулы (ростовые факторы, лизоцим) (рис. 9). По назначению среди секреторных продуктов макрофагов можно выделить эффекторные и регуляторные молекулы. За последние годы в центре внимания исследователей оказались секретируемые моноцитами и макрофагами цитокины, получившие собирательное наименование «монокины» (табл. 12).

Среди продуктов секреции макрофагов главное место занимают провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Про-воспалительные цитокины продуцируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на иммунокомпетентные клетки на ранней стадии воспалительного ответа, участвуют в запуске специфического иммунного ответа и в эффекторной его фазе. В эту группу включают: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF-a, IFN-a, МСР-1, MIF (табл. 13).

5.1. Провоспалительные цитокины

5 Л Л. Интерлейкин 1 (IL-1). К семейству интерлейкина 1 относятся полипептиды: IL-la и IL-lp\ обладающие широким спектром провоспалительной, метаболической, физиологической, гемопоэ-тической и иммунологической активности, и рецепторный антагонист IL-1 — IL-1 га. Хотя две формы IL-1 являются продуктами разных генов, они взаимодействуют с общим рецептором и имеют сходные биологические свойства. Как правило, клетки организма не способны к спонтанному синтезу IL-1, а отвечают его продукцией на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, других цитокинов, активированных компонентов комплемента или системы свертывания крови. Список клеток-продуцентов IL-1 включает не только гемопоэтические клетки, но и эпителиальные, нервные и др. Столь же широк спектр клеток-мишеней этого цитокина. Вместе с TNF-a и IL-6 IL-1 входит в группу провоспалительных цитокинов с перекрывающимися биологическими свойствами: способностью стимулировать Т- и ВИндукторы синтеза цитокинов: компоненты микроорганизмов (ЛСП), их продукты, иммунные комплексы, объекты фагоцитоза, другие цитокины

Стимуляторы: С5а, IL-2, IL-3, M-CSF, GM-CSF, IFN-y, IL-1, TNF-a, MCP-1

Ингибиторы: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-P, IL-lra. PG, LT, Глюкокортикостероиды

Цитокины-монокины: IL-1, IL-lra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12. IL-18, IFN-a, IFN-y, TNF-a, TGF-P, MCP-1,

MIF, MIP-1, MIP-2, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, LIF, OSM

Рис. 9. Регуляция секреторной функции моноцитов/макрофагов — продукции ци