оздействием стимулов, выделяют различные секреторные продукты, которые способны взаимодействовать как с микроорганизмами, так и с клетками тканей. Факторы секреции нейтрофилов преимущественно накапливаются в лизосомальных гранулах. Эти гранулы, согласно их морфологии и содержанию (табл. 4), делятся на азурофильные (первичные) и специфические (вторичные). Азурофильные гранулы появляются уже на стадии промиелоцита, а специфические — на стадиях миелоцита и метамиелоцита. В зрелых нейтрофилах новообразования гранул не происходит. Это четко показано в опытах с искусственно вызванной дегрануляцией. Неспособность зрелых нейтрофилов к продуцированию гранул коррелирует с редукцией в этих клетках комплекса Гольджи, а также с уменьшением в них числа и размеров митохондрий.

После активации нейтрофилов гранулы перемещаются к мембране, и слияние с ней инициирует экзоцитоз, в результате которого содержимое гранул выходит в межклеточную жидкость. Помимо этих продуктов нейтрофилы в результате респираторного взрыва высвобождают значительное количество метаболитов кислорода, включая супероксид анион (О"), перекись водорода (Н202), гидрохлорид, гидроксильный радикал (ОН-). Уменьшение заряда молекулы кислорода на один электрон под воздействием никотин-аденин-динуклеотид-фосфат (NADPH) оксидазы приводит к образованию О". Большая его часть под воздействием Си—Zn суперок-сид дисмутазы превращается в Н202. В своих азурофильных гранулах нейтрофилы содержат большое количество миелопероксидазы и, используя О в качестве субстрата, выделяют НОС1. Гидроксильный радикал образуется в результате превращений 02 и Н202 в присутствии Fe+ +. Н202, НОС1 и ОН" обеспечивают наибольшую часть микробицидной активности нейтрофилов. Кроме того, нейтрофилы также продуцируют длительноживущие оксиданты (с периодом полужизни 8 ч), например N-хлорамины, способные индуцировать длительные кислородзависимые реакции.

Роль перечисленных выше метаболитов кислорода in vivo лучше всего может быть продемонстрирована на примере хронического гранулематоза, для которого характерен наследственно детерминированный дефект NADPH-оксидазы [205]. В результате у этих больных уже в детском возрасте развиваются тяжелые, часто распространенные инфекции, проявляющиеся пневмониями и абсцессами. В отличие от хронического гранулематоза у больных с дефицитом миелопероксидазы проявления инфекции минимальны, что свидетельствует о сохранении компенсаторных механизмов, обеспечивающих микробицидную активность нейтрофилов.

Остальные продукты секреции нейтрофилов также могут участвовать в киллинге бактерий. Во-первых, лизоцим, присутствующий в азурофильных и специфических гранулах, может индуцировать гидролиз бактериальной клеточной стенки. Лактоферрин, белок специфических гранул, также рассматривается как фактор, обеспечивающий бактерицидную активность [193]. В настоящее время аналогичная активность открыта и для антибактериальных белков, хранящихся в азурофильных и специфических гранулах [303]. К этой группе относятся: катепсин G, дефенсины, катион-ный антимикробный белок (САР)57, бактерицидный белок, повышающий проницаемость (ВЛР) [109].

Оба типа гранул (азурофильные и специфические) содержат более 20 различных протеолитических ферментов, активных по отношению к компонентам интерстициальной ткани.

Азурофильные гранулы содержат большое количество сериновых протеаз, эластаз. Количественно эластаз составляет наибольшую часть продуктов азурофильных гранул. Эластаза получила такое название благодаря своему субстрату, эластину, который легко подвергается деградации. Однако она имеет множество других субстратов: коллаген III и IV типов, иммуноглобулины, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, протеогликаны и фибронектин [167, 291]. Физиологическая роль эластазы не ясна. Возможно, что она необходима для деградации микроорганизмов в фа-голизосомах, а также для пенетрации тканей и миграции нейтрофилов в тканях. Существует несколько внеклеточных ингибиторов эластазы: ингибитор а 1-протеииазы (или а 1-антитрипсин), а2-мак-роглобулин и ингибитор секреторной лейкопротеиназы. Наибольшей активностью обладает ингибитор а 1-протеииазы — гликопротеин с м. м. = 52 kDa, который инактивирует эластазу, образуя с ней комплекс [326]. Однако показано, что действие ингибиторов эластазы не всегда эффективно [167]. Ингибитор секреторной лейкопротеиназы (м.м. = 14 kDa) обнаружен в секретах и биологических жидкостях. Он может угнетать как свободную, так и связанную с тканями эластазу. Такими же свойствами для всех протеиназ обладает а2-макроглобулин (м.м. = 725 kDa) — плазменный белок. В свою очередь при воспалении может происходить инактивация антипротеиназ при участии Н202.

Таким образом, эластаза может быть реальным фактором, приводящим к деструкции тканей в зоне нейтрофильного воспаления. В легких эластаза нейтрофилов участвует в патогенезе деструктивных заболеваний, например эмфиземы, ассоциированной с дефицитом ингибитора al-протеазы [187]. Помимо протеолитических свойств, элас