ческую активность друг друга. Замечено также, что перекрестное связывание рецептора CD46 вирусом или естественным лигандом СЗЬ индуцирует синтез IL-10, ингибирует продукцию IL-12 человеческими Мн, обеспечивая, таким образом, возможный механизм для индуцированной вирусом иммуносупрессии и изменения баланса Th-лимфоцитов в сторону Th2 [81]. При сшивке CD23-pe-цепторов на мембране макрофага индуцируется синтез IL-10, который ингибирует одновременно индуцированный синтез нитроксидных радикалов. IL-10 может ингибировать продукцию нитроксидных радикалов и микробицидность макрофагов, активированных IFN-y, за счет ингибиции секреции TNF-a — необходимого аутокринного сигнала активации. IL-10, кроме того, ингибирует экспрессию CD23 рецепторов на макрофагах [35]. Продукцию IL-10 при некоторых вариантах аутоагрессии можно рассматривать как механизм ограничения гиперпродукции нитроксидных радикалов. Недавно было показано, что IL-10 умеренно угнетает хемотаксис фагоцитирующих клеток, индуцированный различными хемоат-трактантами. После предобработки моноцитов GM-CSF ингибирующее действие IL-10 на их хемотаксис проявляется значительно сильнее, что можно связать с усилением экспрессии IL-10R на моноцитах под влиянием GM-CSF. Многие ингибирующие эффекты IL-10 связывают с его способностью ингибировать активацию NFkB.

5.2.2. Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-P). Плеотропный и мультифункциональный цитокин продуцируется многими клетками, включая моноциты, макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты. TGF-P участвует в процессах воспаления, тканеобразовани, репарации. Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но угнетает деление кератиноцитов и является мощным ингибитором клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров. В частности, TGF-P ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцированную IL-2. TGF-P ингибирует не только пролиферацию, но и функции иммунокомпетентных клеток: подавляет цитотоксическую активность CTL (CD8+ Т-лимфоцитов), естественных киллеров, лимфокинактивированных киллеров (LAK), снижает продукцию провоспалительных цитокинов IFN-y, IL-1, TNF-a, угнетает секрецию иммуноглобулинов активированными В-лимфоцитами.

Рецепторы TGF-P широко распространены в тканях и экспрессированы на лимфоцитах, ЕК и других клетках. Рецептор TGF-P представляет из себя гетеродимер, состоящий из двух трансмембранных серин-треонин-киназ, передача сигнала от которого включает активацию протеинкиназы С (РКС). Важная противовоспалительная роль этого цитокина была показана на экспериментальной модели мышей с искусственным дефектом продукции TGF-P, которые быстро (в течение 30 дней) погибали при явлениях генерализованного воспаления и некроза тканей [61]. В отсутствие TGF-P наблюдали чрезмерно высокую экспрессию адгезионных молекул и МНС II класса, аномальную пролиферацию клеток-предшественников костного мозга, быстрое развитие аутоиммунных процессов. TGF-P регулирует многие воспалительные функции мононуклеарных фагоцитов: снижает продукцию ROI и RNI активированными макрофагами, ингибирует индуцированную интерфероном у микро-бицидную активность макрофагов, нарушает продукцию IL-1, TNF-a, стимулирует хемотаксис, модулирует экспрессию адгезионных молекул (Р2 интегринов). В то же время TGF-P способен избирательно стимулировать секрецию компонента комплемента СЗ моноцитами крови, но не астроцитами и не гепатоцитами [34].

В отличие от моноцитов крови альвеолярные макрофаги здоровых лиц не отвечают продукцией TGF-P на воздействие бактериального ЛПС, хотя не отличаются от моноцитов по продукции TGF-a и IL-10. Среди эффектов TGF-P описаны как провоспалительные (хемоаттрактант для гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов, стимулятор экспрессии рецепторов некоторых провоспалительных цитокинов), так и противовоспалительные (супрессия пролиферации лимфоцитов, ингибиция В-лимфоцитов и цитотоксичности Т-лимфоцитов, ингибиция продукции провоспалительных цитокинов, ингибиция антимикробных защитных функций макрофагов). Возможно, сниженная продукция TGF-P альвеолярными макрофагами обеспечивает ограничение потенциально повреждающего воспалительного ответа в легочной ткани. Кроме того, TGF-P рассматривается как иммунопатологическая молекула при заболеваниях, связанных с избыточным фиброзом, таких как идиопатический фиброз легких, силикоз, фиброз легких, индуцированный блеомицином. В отличие от альвеолярных макрофагов здоровых лиц альвеолярные макрофаги больных фиброзами активно продуцируют TGF-p. Возможно, этим свойством обладают вновь рекрутированные моноциты, еще не прошедшие всех этапов дифференцировки в тканевые макрофаги. Что касается роли TGF-P в патогенезе фиброзов, она связана со способностью этого цитокина активировать пролиферацию фибробластов и продукцию ими коллагена [105].

Глава 6

РОЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

6.1. Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов

6.1.1. Генетические дефекты моноцитов/макрофагов могут касаться отдельных их функций: адгезии (при нарушении си