азы. Более того, аминокислотная последовательность NAD-специфнчного фермента совершенно отлична от таковой для NADP-специфичного, за исключением некоторого сходства вблизи активных участков. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что все глутаматдегидрогеназы функционируют по аналогичному механизму, хотя из-за различия последовательности следует думать, что два фермента Neurospora возникли из различных исходных генов.

1116

III МЕТАБОЛИЗМ

27.4. Популяционные изменения и жизнеспособность

У потомства диплоидных ортанизмов одинаковые геномы имеют только идентичные близнецы. В пределах вида имеется значительная гетерозиготность, например генные варианты в каждой паре аллеломорфных генов. Кроме того, обнаружено, что имеется некоторая избыточность, например, за счет дупликации генов. Электро-форетические профили показывают наличие изоферментов во многих тканях и у различных организмов. Благодаря половому скрещиванию происходит постоянное перераспределение генов в популяции внутри вида. Естественный отбор действует на всю популяцию вида и на весь геном в зависимости от фенотипической адаптации к конкретным условиям окружающей среды.

Для человеческой популяции можно привести один пример, свидетельствующий о том, что генетические изменения в одних условиях могут быть губительными, а в других давать селекционные преимущества. До появления инсектицида ДДТ малярия занимала первое место среди причин смертности. Малярийный паразит, разносимый комарами, проводит часть своего жизненного цикла в эритроцитах. Некоторые генетические варианты гемоглобина человека (гл. 31) приводят к микроцитарной анемии, т. е. к эритроцитам меньших размеров, чем нормальные, что эффективно задерживает рост малярийного паразита. В связи с этим индивидуумы, гетерозиготные по HbS и НеС в различных районах Африки, HbPpenjab в Индии, НЬЕ в других районах Азии и талассемии различного типа в Азии и на берегах Средиземного моря, обладают повышенной жизнеспособностью в малярийных районах, а индивидуумы, гомозиготные по нормальному гемоглобину, более восприимчивы к малярии. В некоторых случаях индивидуумы, гомозиготные по модифицированным гемоглобинам, лишены некоторых функций, что понижает их жизнеспособность. Из нескольких сотен известных генетических вариантов гемоглобина человека только те, которые дают преимущества в малярийных районах, распространены у большого количества индивидуумов в человеческой популяции.

27.5. Наследственные нарушения метаболизма

Было установлено, что помимо повторяющихся и умеренно повторяющихся последовательностей в каждой плетке человека имеется достаточное количество ДНК, чтобы обеспечить наличие многих тысяч генов. Для многих из этих генов существуют генетические варианты или полиморфизм, который проявляется в росте, пигментации, кровяном давлении и т. д. Некоторые из генетических различий нейтральны, но другие проявляются в больших различиях

27. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА. III

1117

способности отвечать на изменения окружающей среды, включая такие, которые приводят к заболеваниям. При некоторых болезнях генетическое различие настолько критично, что может проявляться в виде неспособности противостоять некоторым условиям окружающей среды. Это генетические нарушения, или врожденные ошибки метаболизма (разд. 11.4.2.1).

С 1908 г., когда Гарро собрал данные о немногих известных в то время врожденных ошибках (разд. 11.4.2.1), было описано более 150 метаболических аномалий, и список их непрерывно растет. Сейчас список различных генетически передаваемых аномалий превышает 1 ООО наименований; биохимическая природа многих из них остается невыясненной. Так как гены кодируют или регулируют только синтез белков, должно быть очевидно, что все генетически наследуемые аномалии должны быть представлены изменениями белков.

Как было показано, многие метаболические дефекты человека обусловлены отсутствием активности одного специфического фермента. В табл. 27.5 перечислены некоторые наследственные нарушения, для которых идентифицирован отсутствующий или модифицированный белок. Особи с такими нарушениями аналогичны микроорганизмам, у которых блокирована одна из метаболических реакций. У людей большинство таких дефектов фенотипически проявляется только при гомозиготном состоянии. У гетерозигот, имеющих один мутантный и один нормальный ген, обычно хватает фермента для удовлетворения потребности клетки. Очевидно, что старая концепция доминантности может быть объяснена тем, что нормальный ген в каждой паре обеспечивает синтез достаточного количества белка, необходимого для организма. У гетерозигот с генами нормальной и аберрантной ?-цепи гемоглобина, например НЬА, HbS, НЬМ (гл. 31), присутствует примерно одинаковое количество белков каждого типа. Аналогично этому родители детей-галактоземиков имеют примерно 50% нормального количества фермента (галактозо-1-фосфат—уридилтрансферазы).

Большая часть врожденных ферментных аномалий, описанных до сих пор, представляет собой случаи, в которых имеется полный блок какого-либо метаболического пути. Последствия такого блока могут проявляться различным образом: 1) полное отсутствие конечного продукта определенного метаболического пути, например отсутствие меланина при альбинизме (разд. 23.2.11.1); 2) накопление промежуточного метаболита, для которого нет альтернативного пути дальнейшего превращения, например некоторые нарушения накопления гликогена (разд. 15.5.2.1), при которых гликоген образуется нормально, но не может быть использован, или алкапто-нурия, при которой накапливается гомогентизиновая кислота (разд. 23.2.1.1); 3) накопление продукта альтернативного, обычно несущественного метаболического пути, как в случае фенилкетону-

1 118

III. МЕТАБОЛИЗМ

Таблица 27.5

Некоторые наследственные нарушения (человека), для которых идентифицированы отсутствующие специфические ферменты или белки"

Нарушения

Затронутый фермент или белок

Агаммаглобулинемия

Акантоцитоз

Акаталазия

Альбинизм

Алкаптонурия

Анальбуминемия

Апния, вызванная лекарствами

Аргининемия

Аргининоянтарная ацидурия Аспартилгликозаминурия Атрапсферинемия Афибриногенемия Болезнь Вольмана Болезнь Вильсона Болезнь Зандхофа

Болезнь недостаточности трипсино-гена

Болезнь Гаучера Болезнь Рефзюма Болезнь Тангье

Болезнь Тей-Сакса Болезнь Фабри

Болезнь Хартнупа Валинемия

Врожденная недостаточность липазы Галактоземия

Гарголизм (синдром Хюрлера) Гемоглобинопатии Гемолитические анемии Гемофилии Гипераммонемия I

у-Глобулин

?-Липопротеид (низкой плотности)

Каталаза

Тирозиназа

Гомогснтизатоксидаза

Сывороточный альбумин

Псевдохолинэстераза

Аргиназа

Аргининосукциназа

Специфическая гидролаза

Трансферин

Фибриноген

Кислая липаза

Церулоплазмин

М-Ацетил-Р-гексозамтшидазы А и В Трипсиноген

Глюкоцереброзидаза Фитанат-гх-оксидаза

Недостаточность липопротеидов (вьют кой плотности)

Гексозаминидаза А

Тригексозилцерамид-галактозилгидро-лаза

Триптофан-2,3-диоксигеназа

Валинаминотрансфераза

Липаза (панкреатическая)

Галактозо-1 -фосфат—уридилтрансфе-раза

?-L -Идуронндаза Гечоглобины (гл. 31) См. гл. 32 См. гл. 29

Орннтинтранекарбамоилаза

27. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА. III

1119

Продолжение

Нарушения'

Гипераммонемия II Гиперглицинемия Гиперлизинемия Гипероксалурия

I гликолевая ацидурия II глицериновая ацидурия Гиперплазия надпочечников Гиперпролинемия I Гиперпролинемия II Гипофосфатазия Гистидинемия Гомоцистинурия

Дефект в образовании тиреоидных гормонов, наследственный семейный зоб

Дефект синтеза альдостерона Диабет (младенческий) Желтуха новорожденных Зоб (семейный)

Заболевание «моча — кленовый сироп»

Изовалерацидемия

Карликовость

Карнозинемия

Ксантинурпя

Ксантуреновая ацидурия

Лактозплцерамидоз

Лейкоднстрофия Краббе

Маннозндоз

Метахроматическая лейкоднстрофия

Метгемоглобинемия

Метилмалоновая ацидурия (два типа)

Младенческая непереносимость лактозы

Затронутый фермент или белок

Карбамоилфосфатсинтетаза 11ропионаткарбоксилаза Лизин-кетоглутаратредуктаза

а-Кетоглутарат-глиоксалаткарболигаза

D-Глицератдегидрогеназа

См. гл. 45

Недостаточность пролиноксидазы А'-Пирролин-б-карбокснлатдегндрогеназа Щелочная фосфатаза Гистидаза

Цистатионсинтетаза Иодтирозиндегалогеназа

18-Гидроксилаза Инсулин

Глутатионпероксидаза Иодтирозиндегалогеназа Декарбоксилаза кетокислот

Изовалерат-СоА-дегидрогеназа Соматотропин (гормон роста) Карнозиназа Ксантиноксидаза Кннуреназа

Лактозилцерамидгалактозилгидролаза

Галактозилцерамид-р-галактозилгидро-лаза

а-Маннозидаза

Арилсульфатаза А (сульфатндатсульфа-таза)

NADH-Метгемоглобинредуктаза Метилмалонил-СоА-карбокснмутаза

Лактаза

1 120

III МЕТАБОЛИЗМ

Нарушения'

Нарушения содержания гликогена (девять типов)

Недостаточность галактокиназы

Недостаточность кислой фосфатазы

Недостаточность лактазы кишечника взрослых

Недостаточность миелопероксидазы с рассеянными кандидиазом

Недостаточность сульфитоксидазы

Недостаточность формиминотрансфе-разы

Непереносимость фруктозы

Недостаточность холестериновых эфиров (болезнь Норума)

Некротизирующая энцефаломиелопа-тия Лейфа

Непереносимость дисахаридов

Непереносимость лизина

Непереносимость сахарозы

?-Оксивалериаиовая ацидурия (и ?-метилкротонилглицинурия)

Оксипролинемия

Оротацидурия

Пентозурня

Пиридоксинзавнсимые конвульсии детей

Пиридоксинобусловленная анемия Пироглутаминовая ацидурия Подагра первичная (одна форма)

Порфириаз

Рахит, устойчивый к витамину D

Саркозинемия

Синдром Криглера-Наняра

Синдром Леш-Нихана

Синдром Санфилигшо А

Продолжение

Затронутый фермент или белок

См. табл. 15.3 Галактокиназа

Лизосомная кислая фосфатаза Лактаза

Миелопероксидаза

Сульфитоксндаза Формиминотрансфераза

Фруктозо-1 -фосфат—альдолаза

Фосфатидилхолин-холестерииацил-трансфераза

Пируваткарбоксилаза

Сахараза, мальтаза или лактаза ь-Лизин-КАБ-оксидоредуктаза Сахараза, изомальтаза ?-Метилкротонил-СоА-карбоксилаза

Оксипролиноксидаза

Оротидилатпирофосфорилаза и ороти-дилатдекарбоксилаза