|
|
Основы биохимии. Том 2добны таковым в мышце (рис. 15.2 и 15.4); любая из ферментных активностей, связанных с метаболизмом гликогена в мышце, обнаружена в печени. Однако имеются существенные раз- 7—1358 634 III. МЕТАБОЛИЗМ лнчня в структуре печеночных и мышечных ферментов и в механизмах регуляции их активности в метаболизме гликогена. Кроме того, печень в отличие от мышцы в норме синтезирует гликоген из лактата крови и гидролизует глюкозо-6-фосфат до глюкозы; это два самых важных процесса, связанных с ролью печени в регуляции углеводного обмена у интактного животного. Печеночные фосфорилазы а и b взаимопревращаются под действием киназы фосфорилазы b и фосфатаз фосфорилазы а. Фосфорилаза b по размеру (мол. масса 185 000) подобна мышечному ферменту, но отличается от него по структуре, о чем свидетельствует слабая иммунологическая перекрестная активность между ферментами мышц и печени из одного и того же вида животных. Это согласуется с тем фактом, что наследственные дефекты печеночной фосфорилазы не проявляются на ферменте мышц и напротив; этот вопрос обсуждается ниже (табл. 15.3). АМР—-положительный эффектор печеночной фосфорилазы Ь, а глюкоза—· отрицательный эффектор; последняя проявляет свое действие путем снижения сродства фермента к глюкозо-1-фосфату и увеличения кооперативности между центрами связывания глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза b печени активна in vitro в отсутствие эффекторов, но нуждается в сАМР для проявления полной активности. Печень почти свободно проницаема для глюкозы, которая, согласно имеющимся предположениям, связывает фосфорилазу а и способствует ее превращению в фосфорилазу Ь, благодаря чему создается важный регуляторный механизм (рис. 15.9). Киназа печеночной фосфорилазы Ъ в неочищенных экстрактах печени активируется сАМР-зависимой протеинкиназой. Однако высокоочищенная киназа фосфорилазы b (мол. масса 35 000) не активируется при инкубации с сАМР, протеинкиназой и Mg-ATP. Ее активность стимулируется гликогеном, причем степень активации отчасти зависит от присутствия Са2+. Существует множество форм печеночных фосфатаз, которые дефосфорилируют и фосфорилазу а, и активированную киназу фосфорилазы b точно так же, как это имеет место в мышце (рис. 15.4). По крайней мере одна из печеночных форм ингибируется гликогеном и АМР и стимулируется глюкозой. Природа и поведение ферментов, участвующих в печеночном гликогенолизе, позволяют предположить, что регуляция гликоген-фосфорилазы в печени несколько отличается от таковой в скелетной мышце. Основанием для такой точки зрения послужили исследования на интактных крысах и на изолированных клетках печени крысы, показавшие, что стимуляция гликогенолиза и активация фосфорилазы адреналином не сопровождаются увеличением общей клеточной концентрации сАМР и активацией сАМР-зависи-мой протеинкиназы. Однако стимуляция гликогенолиза глюкаго- 15. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. II С35 гликоген (? еЭиниц глюкозы) © гликоген (77+1 еЭиниц глюкозы) Ppi UDP-glc' UDP \/ гликоген-синтаза 1 L * глкжозо-1-? ??? j глюкозо б-р фосфорилаза ? L- [глюкоза] (Г) ® ( ^оТ?" "*----фосфорилаза а (частично ингийированная^ ингибиро- ? вание фосфэтаза фосфо- рилазы а (активация глюкозой)(2) ксген-сингпазы гликоген-синтаза D © фосфорилаза b (остановка гликогенолиза) Рис. 15.9. Предполагаемый механизм для стимуляции синтеза гликогена в печени при высоких концентрациях глюкозы. Глюкоза связывает фосфорилазу а (/) и активирует фосфатазу фосфорилазы а (2), что приводит к образованию фосфорилазы b и остановке гликогенолиза. Когда уровни фосфорилазы а снижаются, снимается ингибирование фосфатазы гликоген-синтазы (3) и синтез гликогена из глюкозы (4) возрастает благодаря повышению содержания гликоген-синтазы I (5). [Hers ?. G., Annu. Rev. Biochem., 45, 180, 1976.] ном (гл. 46) происходит через сАМР-зависимые активаторы фосфорилазы, напоминая в этом отношении процесс активации гликогенолиза в мышце. В синтезе гликогена в печени, очевидно, участвуют ферменты, не отличающиеся по характеру активности от ферментов скелетной мышцы. В опытах in vitro показано, что две формы (I и D) гликоген-синтазы могут взаимопревращаться под действием сАМР-зависимой протеинкиназы и фосфопротеидфосфатазы. Гликогенсинтаза D активна только в присутствии глюкозо-6-фосфата, однако Р/ при физиологических концентрациях препятствует активации. Цитрат также активирует форму D, но его эффект нивелируется физиологическими концентрациями АТР. Синтазы печени и мышцы структурно не идентичны, хотя и очень близки; это согласуется с наблюдениями о том, что людям с наследственным дефектом печеночной синтазы свойственен нормальный уровень мышечной синтазы (табл. 15.3). В печени, как и в скелетной мышце, существует взаимная зависимость между механизмами, регулирующими распад и синтез гликогена, хотя природа этих механизмов в мышце и печени неодинакова. Концентрация глюкозы в печени, вероятно, играет ключевую роль в регуляции путем серии реакций (рис. 15.9). Когда концентрация глюкозы в печени увеличивается, глюкоза, вероятно, связывается с фосфорилазой а, частично ингибируя ее и стимулирует фосфатазу фосфорилазы а, что приводит к превращению 636 III. МЕТАБОЛИЗМ фосфорилазы а в фосфорилазу Ь. Предполагают также, что фосфорилаза а — мощный ингибитор фосфатазы гликоген-синтазы; таким образом, по мере уменьшения концентрации фосфорилазы а снимается ингибирование фосфатазы гликоген-синтазы, в результате чего становится возможным образование гликоген-синтазы I. Это находит подтверждение в том факте, что после увеличения концентрации глюкозы в крови экспериментальных животных концентрация фосфорилазы а в печени снижается и после короткого лаг-периода возрастает концентрация гликоген-синтазы I. Этот ряд событий приводит к остановке гликогенолиза и стимуляции синтеза гликогена. Противодействовать этим эффектам могла бы внутриклеточная [АМР], но в условиях высокого содержания глюкозы [АМР] не может достигать уровня, требуемого для активации фосфорилазы Ъ за счет АМР: Если концентрация глюкозы в печени снижается, тогда вышеуказанные реакции обращаются, начинается гликогенолиз и синтез гликогена подавляется. Конечная концентрация гликогена, синтезированного в печени, может определяться соотношением факторов ингибирования, количеством имевшегося гликогена, возможностью превращения синтазы D в I и активностью фосфатазы фосфорилазы а, измеренной в гомогенатах печени. Во всех тканях взаимная зависимость между синтезирующими и фосфорилирующими системами предотвращает действие бесполезных циклов синтеза гликогена и его деполимеризации, что привело бы к расточительному расходованию АТР. 15.5. Физиологическая роль гликогена Большие резервы химической энергии в получающих достаточно питания тканях мало влияют на осмотическое давление, поскольку накопление происходит либо в виде нерастворимых в воде липидов, либо в виде труднорастворимых полисахаридов с очень большой молекулярной массой. Запасание больших количеств полисахаридов характерно для растений, в которых, за исключением семян, резервы липидов обычно скудны. У высших животных в форме липидов отлагается главная масса запасаемой энергии, в то время как депонирование полисахаридов происходит лишь в виде относительно небольших количеств гликогена. Хотя гликоген встречается в большинстве тканей, включая клетки жировой ткани, скелетная мышца содержит ~2/з всего гликогена тела. Остальная часть в основном представлена гликогеном печени. В табл. 15.2 представлены топливные ресурсы организма обычного мужчины (масса 70 кг) и тучного мужчины, структура скелета которых подобна (измерения проводились после продолжительного голодания). 15. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. II 637 Таблица 15.2 Резервы окисляемых метаболитов Метаболит Содержание резервов у среднего мужчины (с массой —70 кг) Содержание Iезервов у тучного мужчины кг 1 ккал ккал Триацилглицерины 15 141 000 750 000 Белок мышц 6 24 000 30 000 Гликоген мышц 0,12 480 640 Гликоген печени 0,07 280 280 Гликоген внеклеточной жидкости 0,02 80 100 15.5.1. Гликоген тканей Гликоген всех тканей полидисперсен; мол. масса может колебаться от 2,5-105 до 107. Количество легко экстрагируемого гликогена, т. е. извлекаемого холодным раствором трихлоруксусной кислоты, всегда меньше общего количества, которое находят после щелочного гидролиза ткани. Менее легко экстрагируемая фракция присутствует в форме нерастворимых гранул. Наблюдения за введенной 14С-глюкозой показывают, что эта фракция гликогена метаболически активна и подвергается постоянному превращению. 15.5.2. Гликоген печени У различных видов млекопитающих от 2 до 8% массы печени приходится на долю гликогена. Даже в норме у животного, регулярно получающего питание, происходит непрерывный синтез и распад гликогена, хотя количество гликогена в печени и поддерживается приблизительно постоянным. Печень животного, голодавшего в течение 24 ч, практически лишена гликогена. Кормление гликогенными материалами, например глюкозой, приводит к быстрому восстановлению содержания гликогена в печени. Способ оценки эффективности других соединений как предшественников глюкозы заключается в том, что животным, голодавшим до практическо полного истощения гликогена в печени, дают испытуемое вещество. Любой материал, который при этих условиях вызывает увеличение количества гликогена в печени, рассматривается также как источник глюкозо-6-фосфата; поэтому термины гликогенной и глюкогенный, по существу, синонимы. К гликогенным веществам относятся не только гексозы, но и гли-когенные аминокислоты (гл. 23), глицерин, промежуточные про- 638 III. МЕТАБОЛИЗМ дукты гликолиза и сахароспирты, такие, как сорбит и инозит. Эти и многие другие соединения, когда их дают голодающим животным, вызывают некоторое увеличение количества гликогена в печени. В каждом случае испытуемое вещество должно сначала превратиться через глюкозо-6- и глюкозо-1-фосфат в ГШРглюкозу. 15.5.2.1. Факторы, влияющие на количество гликогена в печени Количество г |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |