, который снижает Km субстрата. ь-Идуро-яовая кислота, эпимер D-глюкуроновой кислоты — важный компонент дерматансульфатов, гепарина и гепарансульфата (гл. 38). Однако идуроновая кислота не встраивается в эти гликозамин-гликаны из UDP-идуроновой кислоты, как это предполагали раньше, а образуется при участии эпимеразы, которая действует на D-глюкуроновую кислоту, находящуюся в составе полимерного предшественника гетероолигосахарида (разд. 15.8.3).

15.7.5. Аспекты метаболизма галактозы

Как отмечено выше, главный путь, ведущий к галактозе, необходимой для синтеза полисахаридов, проходит через обратимую эпимеризацию ГГОРглюкозы. Метаболизм принимаемой с пищей галактозы начинается с фосфорилирования в положении С-1 при помощи АТР, которое катализируется галактокиназой. Галактоки-наза печени плода и ребенка характеризуется Km и Vmax, примерно в 5 раз превосходящими таковые у ферментов взрослого организма. Главная участь галактозо-Гфосфата с печени — это превращение в ходе реакции, катализируемой галактозо-1-фосфат — уридилилтрансферазой:

иОРглюхоза-f-галактозо-1-фосфат ? > UDPraлактоза -f глюкозо-1-фосфат

Эта уникальная трансферазная реакция приводит к возвращению галактозы в основное русло углеводного метаболизма, поскольку ГЮРгалактоза может тогда подвергнуться эпимеризации в ТЮРглюкозу. Наследственная утрата фосфогалактозоуридилтранс-¦феразной активности является основной причиной галактоземии— детского заболевания, которое заключается в неспособности усваи-' вать галактозу из лактозы молока, в результате чего отсутствует рост и образуются катаракты. В эритроцитах больных галакто-земией содержится белок, иммунологически тождественный нормальной трансферазе, но лишенный каталитической активности; поэтому можно полагать, что он отличается только замещением одного или нескольких аминокислотных остатков в активном центре.

15. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. II

653

15.7.6. Метаболизм фруктозы

Несмотря на то что фруктоза может медленно фосфорилиро-ваться в положении 6 при действии неспецифических киназ, большая часть принятой с пищей фруктозы подвергается фосфорилироваиию в печени при участии особой фруктокиназы, специфически направляющей фосфорилирование в положение С-1 этой кетозы. Неизвестна мутаза, которая могла бы катализировать превращение фруктозо-1-фосфата в фруктозо-6-фосфат, но неспособна катализировать синтез фруктозодифосфата из фруктозо-1-фосфата и фосфофруктокиназы (разд. 14.4.2). Единственный доступный для превращения фруктозо-1-фосфата путь становится возможным благодаря участию специфической альдолазы, которая катализирует реакцию

фруктозо- 1-фосфат -»- диоксиацетонфосфат + г лицеральдегид

Дальнейший метаболизм глицеральдегида заключается в восстановлении за счет NADH до глицерина, который затем фосфорили-руется глицеролкиназой, использующей АТР; глицерол-3-фосфат окисляется при участии NAD до диоксиацетонфосфата. Последний затем включается в обычную гликолитическую последовательность.

У людей, которые лишены фруктокиназы, основная масса принимаемой с пищей фруктозы просто выводится с мочой. Непереносимость фруктозы относится к числу наиболее серьезных заболеваний; оно характеризуется генетическим дефектом альдолазы, специфичной к фруктозо-1-фосфату, который накапливается после приема фруктозы и ингибирует различные ферментные системы. Даже здоровые люди могут испытывать трудности при потреблении больших количеств фруктозы. Несмотря на присутствие киназы и специальной альдолазы с высокими и адэкватными активностями, фруктозо-1-фосфат может накапливаться в печени в течение некоторого времени после большого притока фруктозы, например в случае потребления большого количества сахарозы. Предложено следующее объяснение этого явления. В связи с действием киназы [АТР], и, следовательно, [Pi], в клетках печени убывают. Ингибирование дезаминазы адениловой кислоты Р,-(гл. 36) таким образом снимается, и накапливается инозиновая кислота (IMP); при таких условиях в интактной, перфузируемой печени за 10 мин [IMP] возрастает в семь раз. Однако IMP — мощный ингибитор фруктозо-1-фосфат-альдолазы (/(,·= = 0,1 ммоль/л и К^1'р=0,18 ммоль/л), и в результате дальнейший метаболизм фруктозо-1-фосфата задерживается.

654

III. МЕТАБОЛИЗМ

15.7.7. Окисление; образование уроновых кислот

Глюкуроновая кислота образуется путем окисления уридин-дифосфатглюкозы:

уридиндифосфатглюкоза -\- 2NAD+

-*- уридиндифосфатглюкуроновая кислота -f- 2NADH+ + 2Н+

Один фермент катализирует обе последовательные стадии окисления, необходимые для образования карбоксильной группы из первичной спиртовой; предполагаемый интермедиат, в котором С-6 находился бы на альдегидном уровне окисления, не обнаружен. Однако синтетическая иОРдиглюкоальдоза, предполагаемый промежуточный продукт реакции, исключительно прочно связывается с ферментом. Добавление NADH восстанавливает ее вновь до 1ФРглюкозы, a NAD+ приводит к очень быстрому окислению до сШРглюкуроновой кислоты. Очевидно, роль этого вещества как связанного с ферментом промежуточного продукта можно считать доказанной.

Неизвестно, каким способом свободная глюкуроновая кислота образуется в клетках животных, если только бактериальный путь

-рг о2

глюкозо-6-фосфат -»- миоинозит -*¦ глюкуроновая кислота

не действует также и у животных. Каково бы ни было ее происхождение, глюкуроновая кислота может быть восстановлена в ь-гулоновую кислоту. У растений и животных, кроме приматов и морских свинок, образованная таким образом ь-гулоновая кислота участвует в синтезе аскорбиновой кислоты (гл. 50).

НСОН I

НСОН

носн

I

НСОН

I

НС-

НСОН I

+ NADPH + Н+-> НОСН + NADP

НСОН

I

НСОН

СООН СООН D-глкжуроноБая L-гулоновая кислота кислота

У всех млекопитающих гулоновая кислота может окисляться до ь-ксилулозы. Однако в реакциях фосфоглюконатного окислительного пути, описанного ранее (гл. 14), участвует именно D-ксилу-лозо-5-фосфат. Как показано ниже, -ксилулоза может превра-

15. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. II

655

ш'аться в D-ксилулозу путем восстановления до ксилита и последующего окисления:

NADP1" +

СООН

носн

I

носн I

•нсон носн

I

ь-гулоновэя ¦шелома

NADPH + ?* +

со2 +

сн,он I

с=о I

НСОН I

НОСН I

СН2ОН L-ксилулоза

СН2ОН

I

НОСН НСОН

I

НОСН СН,ОН

СН,ОН

I

НСОН

I

НОСН

I

НСОН

I

сн,он

CH..OH

? -

с=о

I

носн

I

неон I

сн2он

D-ксилулозо

Предполагается, что D-ксилулоза может фосфорилироваться за счет АТР при участии соответствующей киназы до о-ксилулозо-5-фосфата и затем вступать в реакции фосфоглюконатного окислительного пути. В конечном итоге такой процесс представляет собой еще один обходный путь окисления глюкозы, минующий реакции анаэробного гликолиза и цикла лимонной кислоты. Масштаб этих реакций еще не подвергался количественной оценке. Возникающий в этом процессе С02 происходит из С-6 глюкозы в противоположность фосфоглюконатному окислительному пути, где С02 происходит из С-1 атома глюкозы.

Аномалия, известная под названием идиопатической пентозу-рии, вероятно, связана с наследственным отсутствием фермента, который восстанавливает L-ксилулозу. В результате этого большие количества L-ксилулозы появляются в моче. У таких людей прием с пищей D-глюкуроновой кислоты сопровождается мощным выделением L-ксилулозы.

15.7.8. Многоатомные спирты

Хотя многие полиолы подвергаются превращениям у бактерий, роль этих соединений в метаболизме млекопитающих ограничена. В семенных пузырьках восстановление глюкозы за счет NADPH в сорбит с последующим его окислением приводит к образованию фруктозы, которая в больших количествах содержится в семенной жидкости (гл. 44). Восстановление других Сахаров происходит подобным образом, хотя и в ограниченной мере, во многих тканях. Так, дульцит, продукт восстановления галактозы, накапливается в хрусталике крыс, получавших галактозу, и оказывается существенным фактором в формировании катаракты при галактоземии (гл. 40).

656

III. МЕТАБОЛИЗМ

Циклический миоинозит (разд. 3.3.2.4) в изобилии встречается в растениях в виде гексафосфатного эфира, и присутствие фосфа-тидилинозита в мозге (гл. 37) служит указанием на важную роль инозита у млекопитающих. За исключением продемонстрированной возможности образования инозита из глюкозы у безмикробных животных, известно очень мало о происхождении этого вещества. У дрожжей синтез инозита начинается с глюкозо-6-фосфата и требует участия NAD+. Распад инозита, по-видимому, начинается с его окисления до глюкуроновой кислоты, которое катализируется инозитолоксигеназой.

15.7.9. Оксидоредуктазы; образование дезоксигексоз

Дезоксигексозы и дидезоксигексозы встречаются в полисахаридах как животного, так и растительного происхождения.

Синтез этих восстановленных Сахаров начинается от нуклеозидди-фосфатсахаров путем двух общих окислительно-восстановительных реакций, которые катализируются оксидоредуктазами. До сего времени указанные ферменты выделены только из бактерий, но

15. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. II

657

.вероятно, что подобные ферменты используются и в клетках млекопитающих. В каждом случае один фермент, который содержит один прочносвязанный NAD+ на молекулу, нуждается в экзогенном NADPH в качестве восстановителя. Путь образования dTDP рамнозы приведен в качестве примера. Предположение о существовании связанных с ферментом промежуточных продуктов, хотя и подкрепляется рядом убедительных данных, все еще не может считаться окончательно доказанным.

Аналогичные промежуточные продукты обнаружены в процессе образования GDPyK03bi из СОРманнозы у бактерий и, согласно предположениям, должны участвовать в образовании таких диде-зоксисахаров, как СОР-3,6-дидезокси-ь-галактоза (колитоза), СОР-3,6-дидезокси-о-манноза (тивелоза), СОР-3,6-дидезокси-1.-ман-ноза _(аскаридоза) и СОР-3,6-дидезокси-о-глюкоза (паратоза).

4-Аминодезоксигексозы образуются при участии специфических аминотрансфераз, которые переносят эквивалент NH3 в положение 4, например, у 4-кеторамнозы или 4-кетофруктозы. Специфичность этих ферментов определяет последующую конфи