Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

печени должна быть направлена на продуцирование ацетоацетата либо из гликогена (пути 6, 3, 8, 9, 11, 12, 13, 16 и 19), либо из жирных кислот (пути 17 и 18), получаемых из жировой ткани.

9. Мозг и сокращающаяся скелетная мышца нуждаются в непрерывном притоке глюкозы, которая у животного, находящегося в состоянии сытости, доставляется в первую очередь из печени. Способность гидролизовать глюкозо-6-фосфат до глюкозы (путь 2) свойственна только печени, а также эпителию почечных канальцев и кишечника, где эта реакция связана с освобождением абсорбированной глюкозы. Поскольку резерв гликогена в печени ограничен, голодное животное должно обладать способностью синтезировать углеводы из неуглеводных предшественников; этот процесс называется глюконеогенезом.

I

14. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. I

553

Предшественниками углеводов являются аминокислоты, которые поступают из путей 15, 24, 27 и последующих, глицерин из нейтральных триацилглицеринов, который поступает из путей 33 и 31, и лактат, транспортируемый в печень из сокращающейся скелетной мышцы. 10. Каждый из этих разнообразных процессов должен происходить со скоростью, соизмеримой с потребностями индивидуальной клетки. Поверхностное ознакомление со схемой может создать впечатление, что каждый из этих процессов осуществляется постоянно, как в действительности до некоторой степени это и имеет место. Однако относительные скорости различных путей должны регулироваться таким образом, чтобы конечный результат всего происходящего соответствовал запросам клетки. Весьма редко какой-либо путь осуществляется с максимальной скоростью, поскольку такие процессы возможны, только если бы все участвующие в данном пути ферменты функционировали с Vmax. Было бы в самом деле биологически бесполезно (растрачивание АТР), если гликолитический путь (превращение глюкозо-6-фосфата до лактата) реализовался бы с максимальной скоростью в печеночной клетке, занятой в этот момент чистым глюконеогенезом с целью экспорта глюкозы. Не является выгодным для клетки одновременно заниматься усиленным синтезом жирных кислот и их окислением (пути 16 и 17). Такой процесс носит название бесполезный цикл, так как в результате ничего не достигается, кроме растрачивания прибыли в АТР, возникающей при одном процессе, за счет использования АТР в другом процессе. Возможности бесполезных циклов бесчисленны; простейшая из них приведена на рис. 14.1 и представлена следующими реакциями:

глюкоза -f- АТР -*¦ глюкозо-6-фосфат -f- ADP (1)

глюкозо-6-фосфат -f- Н20 -*- глюкоза -(- Рг- (2)

АТР -»- ADP-f-Pj

Ясно, что при одновременном протекании обеих реакций создавался бы бесполезный цикл, который являлся бы не чем иным, как эквивалентом работающей впустую АТРазы. Однако, хотя и тот и другой вариант реакций необходимы печеночной клетке, реакция (1) должна реализоваться с максимальной скоростью, когда партия глюкозы поступает в портальную вену, а реакция (2) — когда активность сокращающейся мышцы снижает содержание глюкозы в крови.

Действительно, эти различные процессы регулируются таким образом, что каждый происходит со скоростью, точно соответствующей существующим условиям. Это становится возможным благодаря большому разнообразию механизмов: отсутствию необходи-

2—1358

554

III. метаболизм

мого компонента реакции, подавлению фермента каким-либо продуктом пути, стимулированию фермента одним из более ранних интермедиатов пути или по 'сигналу, получаемому ,в форме гормона от другого органа. Такие регуляторные явления создают возможность тонких и очень быстрых модуляций рассматриваемых процессов. Более медленный контроль может достигаться путем изменения количества ключевого фермента. Таких примеров много, и они часто встречаются далее.

14.3.1. Глюкозо-6-фосфат

14.3.1.1. Фосфорилирование глюкозы

Все клетки, способные метаболизировать глюкозу, содержат какую-либо форму гексокиназы (мол. масса 104 000); фермент состоит из двух идентичных субъединиц и катализирует реакцию

глюкоза + АТР

Mg"

глюгсозо-6-сррсф8гп + ADP

СН2ОР03Н2 -Q

v ОН Н, НО \j [У ОН

н он

oC-D -глютюзо-6 -фосфат

Большинство гексокиназ до известной степени неспецифичны, проявляя некоторую способность катализировать также образование 6-фосфатных эфиров маннозы, фруктозы и галактозы. Истинным субстратом является М?2+-хелат АТР (Mg2+-ATP4~). Атом кислорода сложноэфирной связи принадлежит исходной гидроксидной группе гексозы. Предполагается следующий механизм реакции (Р—ОН—глюкоза) :

О

Т^Ог

аЭеноаин—О—? q^m^q

?? ио- н -»

О"'" ^O" ^O О.

r

О

аЭенозин — О—? 0--?8---0_

P\ ?—ov , ^o ^o^r

H+

[4. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. I

555

Эта реакция практически необратима, ДС°=—5000 кал/моль, что объясняется относительно низкоэнергетической природой глюкозо-б-фосфата и более низкой стабильностью комплекса Mgz+-ADP3~ в сравнении с Mg2+-ATP4_. Ткани животных содержат семейство гексокиназ, лучше всего выявляемых благодаря различиям их г\™юкоза; однако значения Кг^юкоза для всех гексокиназ очень невелики и составляют 1—10 мкмоль/л.

Наиболее важным свойством гексокиназы является ее ингибирование продуктом реакции глюкозо-6-фосфатом, что объясняется связыванием этого сложного эфира в определенном регуляторном центре, и несколько менее выраженное ингибирование ADP. При физиологических концентрациях обоих веществ реакция могла бы протекать со скоростью, составляющей лишь 5% Vmax, если бы не положительная эффекторная активность Mg2+-ATP4~ и Р,-. Во всех клетках часть гексокиназы довольно прочно связана с наружной митохондриальной мембраной; в тканях мозга это, наверное, может относиться к половине всего количества фермента.

Вторым ферментом, катализирующим указанную реакцию, является глюкокиназа (мол. масса от 15-105 до 20-105), которая в отличие от гексокиназы не ингибируется глюкозо-6-фосфатом и характеризуется значительно более высокими ?™10"03" (~20 ммоль/л). Это преобладающий фермент во взрослой печени; не исключено даже, что вся гексокиназа взрослой печени находится в непаренхиматозных клетках. Печень крысиного эмбриона содержит только гексокиназу, концентрация которой начинает уменьшаться приблизительно за четверо суток до рождения.

Глюкокиназа появляется спустя две недели после рождения и не достигает уровня, характерного для взрослого организма, до достижения животным месячного возраста. Это может коррелировать с тем фактом, что во время утробной жизни глюкоза в крови обеспечивается плацентой; глюкокиназа, которая не ингибируется глюкозо-6-фосфатом, появляется с того момента, как возникает необходимость улавливания печенью всей глюкозы, поступающей через портальную вену, независимо от концентрации глюкозо-б-фосфата в цитозоле печеночных клеток; эта глюкоза удерживается далее в виде гликогена или превращается в жирные кислоты. Печеночный синтез глюкокиназы может быть вызван почти на 10 сут ранее нормального срока введением определенного стероида коры надпочечников (гл. 45), но никак не раньше, поскольку до этого времени процесс репрессирован эстрогеном, проникающим через плаценту из материнского кровотока (гл. 44). Отметим отсутствие глюкокиназы в печени жвачных животных, у которых углеводы корма сбраживаются бактериями в сычуге (четвертый желудок) до короткоцепочечных жирных кислот (уксусная, пропионовая, масляная), и именно они, в большей степени, чем глюкоза, направляются в печень.

556

III. МЕТАБОЛИЗМ

14.3.1.2. Гидролиз глюкозо-6-фосфата

Глюкозо-6-фосфат, подобно всем другим фосфорилированным ¦интермедиатам, «заперт» в клетке, будучи не способным проходить "через цитоплазматическую мембрану. Как отмечалось выше, имеются, однако, три ткани, клетки которых должны быть способны выделять глюкозу в кровоток, а именно ткани печени и эпителий почечных канальцев и тонкого кишечника. Это становится возможным благодаря действию необычного, 'недостаточно изученного фермента глюкозо-6-фосфатазы, который катализирует -реакцию

мБ=+

глюкозо-6-фосфат ~\- Н20 ¦-*¦ глюкоза -f- Рг

Этот фермент погружен в липиды эндоплазматической сети, и его «годная очистка с освобождением от липидов до сих пор еще не завершена. Тот же фермент, однако, катализирует со скоростью, ¦ориентировочно сопоставимой с таковой при гидролизе глюкозо-б-фосфата, и гидролиз неорганического пнрофосфата

Mg2+

PPj -»- 2Рг

и серию реакций переноса, таких, как

РР; -(- глюкоза ->¦ глюкозо-6-фо:фат -(- Р;

карбамоилфосфат -f- глюкоза -»- глюкозо-6-фосфат 4- СОа -f- NH3

АТР -(- глюкоза -*¦ глюкозо-6-фосфат -(- ADP

Когда фермент освобождается от своего нормального липидного окружения, главная гидролитическая активность уменьшается и значительно возрастает способность катализировать различные реакции переноса. Физиологическое значение этого свойства фермента, если таковое вообще имеется, остается неизвестным. Имеющиеся данные указывают на то, что механизм реакции включает начальный перенос фосфата на N-3 гистидинового остатка фермента:

?—? + ?--> ?-? + А

roh/ \ h.o

R—?—? ^ Е+Р;

Мало известно о регуляции этого фермента, в частности о причине его неспособности гидролизовать весь глюкозо-6-фосфат, протекающий через клетку. У здоровых крыс активность печеночной глюкозо-6-фосфатазы примерно в 10 раз превышает активность глюкокиназы, и она возрастает еще больше у животных на богатом углеводами рационе и при диабете. Таким образом, неясно, какие факторы предотвращают непрерывный бесполезный цикл фосфо-

14. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. I

557

рилирования и гидролиза. Возможно, что гидролитически активный фермент располагается векторно в стенке эидоплазматической сети таким образом, чтобы после гидролиза вся глюкоза обязательно вошла в каналы этого ретикулярного образования и перешла в интерстициальную жидкость, омывающую клетки, тем самым избегая дальнейших превращений. Кроме того, может существовать и какое-то переключающее устройство — связывание некоторого неидентифицированного эффектора, который определяет, действует ли фермент как гидролаза или как фосфорилирующая система.

14.4. Гликолиз

Скорость, с котор

страница 4
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)