|
|
Основы биохимии. Том 2онарном состоянии период полупревращения резервного липида мышей составляет около 5 сут, крыс — около 8 сут. Это означает, что у крыс почти 10% жирных кислот в резервных липидах заменяется ежесуточно новыми жирными кислотами. В печени крыс жирные кислоты имеют период полупревращения около 2 сут, в мозге — от 10 до 15 сут. 17.5. Окисление жирных кислот Триацилглицерины попадают в клетку только в ограниченном количестве. Они подвергаются гидролизу под действием липопро-теидлипазы в плазме крови или активируемой гормонами лнпопро-теидлипазы в жировой ткани (разд. 17.10.2), что приводит к освобождению жирных кислот, связывающихся с сывороточным аль- 17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I 743 бумином, и глицерина. Глицерин участвует в гликогенезе и входит в гликолитический путь посредством образования глицерол-3-фосфата при действии АТР и глицеролкиназы. В общих чертах окисление жирных кислот протекает следующим образом. Жирные кислоты входят в клетку, после чего они должны быть активированы путем образования СоА-производных. Эти производные жирных кислот, однако, не способны проникать в митохондрию, единственное место в клетке, где осуществляется окисление СоА-производных жирных кислот. Переносчиком ациль-ных групп из цитоплазмы в матрикс митохондрии служит карнитин; в матриксе снова образуются СоА-производные жирных кислот и происходит освобождение карнитина. СоА-производные жирных кислот окисляются путем ряда последовательных реакций, которые приводят к укорачиванию цепи жирной кислоты на два углеродных атома за один раз (?-окисление). В этих реакациях все промежуточные продукты являются производными СоА. Исходным соединением в процессе укорачивания цепи является тиоэфир кофермента А и жирной кислоты, и процесс включает четыре последовательные реакции: 1) дегидрирование, катализируемое флавопротеидом с образованием 2,3-гра«с-ненасыщенных производных, 2) гидратацию двойной связи с образованием 3-ок-сисоединений, 3) дегидрирование при участии NAD с образованием 3-кетопроизводных и 4) реакцию .?-кетоацил-СоА с другой молекулой СоА с образованием ацетил-СоА и жирнокислотного производного СоА, укороченного на два углеродных атома. Последовательное повторение этого ряда четырех реакций приводит к полному распаду жирных кислот с четным числом атомов углерода до ацетил-СоА; в ходе этого же процесса происходит последовательное превращение жирных кислот с нечетным числом атомов углерода до соответствующего числа молекул ацетил-СоА и одной молекулы пропионил-СоА. Эти четыре реакции приведены ниже; COSCoA указывает, что ацильные производные связаны с тиольной группой СоА. © © rch2ch2CH2COSCoA + FAD RCH2CH=CHCOSCoA + Н20 RCH2CHOHCH2COSCoA + NAD+ RCH ®OCH2COSCoA + HSCoA Рассмотрим теперь подробнее каждую из этих реакций 744 III. МЕТАБОЛИЗМ 17.5.1. Реакции активации Метаболизм жирных кислот начинается с образования соответствующих СоА-производных; это происходит двумя способами. При первом способе ацил-СоА—синтетаза катализирует образование СоА-производных жирных кислот согласно реакции ?·?2+. к + RCOOH + HSCoA -f АТР ~ * RCO—SCo\ + AMP + РР; Известно несколько таких ферментов; их называют в соответствии с названием жирной кислоты, скорость превращения которой максимальна, например ацетил-СоА—синтетаза (катализирует превращение жирных кислот С2 и Сз), октаноил-СоА—синтетаза (жирные кислоты от С4 до С12) и додеканоил-СоА—синтетаза (жирные кислоты от Сю до Cis). Механизм таких реакций уже обсуждался (разд. 12.2.1). Эти ацил-СоА—синтетазы присутствуют в эидоплазматической сети и в наружной митохондриальной мембране. В ми-тохондриальном матриксе имеется ацил-СоА—синтетаза, которая вместо АТР использует GTP. Этот фермент активирует жирные кислоты с длинной цепью, и продуктами реакции являются GDP и Рь Вторым механизмом синтеза СоА-производных жирных кислот с короткой цепью является реакция переноса, катализируемая тиофоразами: тиофораза сукцинил-SCoA -f- RCOOH *_ янтаршя кислота + RCOSCo А В животных тканях, таких, как печень, сердце и почки, активация жирных кислот происходит главным образом посредством реакций, катализируемых синтетазами, в то время как у некоторых микроорганизмов преобладают реакции, катализируемые тиофоразами. Тиофоразная реакция наиболее характерна для экстрагепа-тических тканей животных, где происходит процесс генерации аце-тоацетил-СоА (разд. 17.10.2). 17.5.2. Роль карнитина в транспорте ацильных остатков жирных кислот Карнитин (? -З-окси-4-триметиламмонийбутират) служит переносчиком ацильных групп внутрь митохондрий и наружу (карнити-новый челнок). + (CHgX-jN—СН2—СН—СН2—СОО" I он карнитин 17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I 745 В этом процессе участвуют две ацилтрансферазы; одна из них катализирует ацилирование карнитина жирными кислотами с короткой цепью и называется карнитин-аиетилтрансфераза. Другой фермент катализирует ацилирование карнитина жирными кислотами с длинной цепью; он назван карнитин-пальмитоилтрансфераза. ацетил-SCoA -f- карнитин *—? апетилкарнитин -f- СоА пгльмитоил-SCoA -(- карнитин ч > пальмитоилкарнитин -f- СоА Приведенные выше реакции обратимы; Кравн близка к 1, что указывает на высокую энергию О-ацильной связи карнитина. Ферменты находятся как в цитоплазме, так и в наружной мембране митохондрий и на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны. Таким образом, производные карнитина служат в качестве переносчиков ацильных групп внутрь митохондрий, где ацильные группы переносятся на СоА, образуя ацил-СоА, которые окисляются в митохондриях. В результате достигается разделение цитоплазматического и митохондриального пулов СоА. 17.5.3. Ацил-СоА-дегидрогеназы Все те ферменты, которые катализируют образование СоА-производных 2,3-ненасыщенных жирных кислот [реакция (1), разд. 17.5]|, содержат FAD. Три таких фермента выделены из печени свиньи и названы по наиболее быстро утилизируемым субстратам, а именно бутирил-СоА-дегидрогеназа, октаноил-СоА-дегидрогеназа и гексадеканоил-СоА-дегидрогеназа. Реакции, катализируемые каждым из этих ферментов, таковы: СоА-производное насыщенной жирной кислоты -(- FAD -*¦ -*- СоА-производное транс-2,3-ненасыщенной жирной кислоты -(- FADH2 Как указывалось ранее (разд. 13.2), атомы водорода переходят от флавиновой части этих ацилдегидрогеназ к электронперенося-щему флавопротеиду (ЭПФ), который в свою очередь направляет электроны к цитохрому Ь. 17.5.4. Еноил-СоА-гидратазы (кротоназы) Эти ферменты обратимо катализируют гидратацию СоА-производных гра«с-ненасыщенных жирных кислот [реакция (2), разд. 17.5] согласно реакции СоА-производное 2,3-ненасыщенной жирной кислоты -f- Н20 < >¦ < > L-3-OKCHaun.T-SCoA Один фермент наиболее активен с кротоноил-СоА (и поэтому назван кротоназой). Фермент не требует кофактора; его активность 14—1358 746 III. МЕТАБОЛИЗМ •снижается при увеличении длины цепи субстрата. Фермент тканей ¦быка (М 168000) является гексамером. Второй тип еноил-СоА-гид-ратазы был выделен из сердца свиньи; этот фермент действует преимущественно на производные с длинной и средней цепями. 17.5.5. ?-Оксиацил-СоА-дегидрогеназа Реакция (3) (разд. 17.5) требует NAD. L-3-OKCHai«M-SCoA -f- NAD+ ?—ъ З-кетоацил-SCo \ + NADH + ?+ Субстраты с различной длиной цепи атакуются одним и тем же ¦ферментом. 17.5.6. Тиолазы Реакция, катализируемая тиолазами [реакция (4), разд. 17.5], включает тиолитическое расщепление с помощью СоА с образованием ацетил-СоА СпЗ-кетоацил-SCoA -\- HS-CoA < г. 4=fc СоА-производное Сп_2 жирной кислоты -j- ацетил-SCoA Некоторые из известных тиолаз проявляют специфичность в отношении длины цепи. Они представляют собой тиоловые ферменты, и промежуточным продуктом двустадийной реакции является ацил- 5- фермент СпЗ-кетоэцил-SCoA -J- HS-фермент < > Сп_2ацил-5-фермент -j- ацетил-SCoA Сп_2ацил-5-фермент 4- HSCoA < > Сп-2ацил-5-СоА -j- HS-фермент Хотя реакция в целом обратима, равновесие сдвинуто в значительной степени в сторону расщепления. Константа равновесия для образования 2 молей ацетил-СоА из ацетоацетил-СоА равна 6- Ю4. Суммарно укорочение цепи СоА-производного жирной кислоты на два углеродных атома может быть описано уравнением RCH2CH2CH2COSCoA + FAD + NAD+ + HSCoA -* -*¦ RCH2COSCoA + CH3COSC0A + FADHj, + NADH + H+ Ацетил-СоА, генерируемый при деградации жирных кислот, смешивается с ацетил-СоА, образующимся при других реакциях, включая окислительное декарбоксилирование пирувата (разд. 12.2.1), так же как и реакции расщепления многих аминокислот (гл. 23). Многочисленные пути участия ацетил-СоА в метаболизме, в том числе его участие в цикле трикарбоновых кислот и синтезе жирных кислот и стеринов и т. д., обсуждаются в соответствующих разделах. 17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I 747 Наряду с СоА-производными продуктами катаболизма жирных кислот являются восстановленные коферменты NADH и FADH2, которые окисляются по реакциям, приведенным в гл. 12. Энергия, которая высвобождается в результате расщепления жирных кислот, становится доступной для организма благодаря дальнейшим превращениям NADH, FADH2 и ацетил-СоА. Четыре атома водорода, удаляемые из ацильной цепи при двух дегидрогеназных реакциях, окисляются в электронпереносящей цепи. Окисление FADH2 и NADH приводит к образованию АТР; показано, что в ходе приведенных выше реакций расщепления при образовании ацетил-СоА на 1 моль 02 генерируется 5 молей богатого энергией фосфата, а на каждый моль образующегося ацетил-СоА потребляется 1 моль 02. Окисление ацетил-СоА через цикл трикарбоновых кислот дает дополнительно 12 молей АТР на моль окисляемого ацетил-СоА (разд. 12.5). Общий выход энергии при окислении 1 моля пальмитоил-СоА вычислен в табл. 17.2. Однако для образо- Таблица 17.2 Общий выход высокоэнергетического фосфата при окислении жирных кислот Реакция Выход ~Р, моль Пальмнтоил-СоА + 70г —>- 8 ацетил 35 8 Ацетил + 1602—>-16Н20 + 16С02 (8 оборотов трикарбоно-вого цикла дают 12 молей ~ ? на каждый оборот) 96 Всего 131 вания пальмитоил-СоА из п |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |