|
|
Основы биохимии. Том 2-еноил-СоА — гидраза и С — 3-оксиацил-СоА—эпимераза. Скорости окисления моно- и диеновых кислот близки. Арахидоновая и гомо-у-линоленовая кислоты являются первичными источниками простагландинов (гл. 19). 17.9. Синтез триацилглицеринов В животных организмах свободные жирные кислоты не встречаются в значительных количествах в тканях или жидкостях тела. Как правило, жирные кислоты присутствуют в виде сложных эфиров. Синтез триацилглицеринов происходит главным образом в печени и в жировой ткани из СоА-производных жирных кислот через фосфатидную кислоту. Последняя является предшественником как триацилглицеринов, так и некоторых фосфоглицеридов (гл. 18) и образуется по реакции НОСН, RCOOCH, НОСН RCOOCH 2RCOCoA + Н2СОР03Н2 ацил-CoA L-глицероил-З-фосфат H2COP03Hs + 2СоА L-фосфатидная кислота Эта реакция специфична к глицерол-3-фосфату и протекает преимущественно с насыщенными и ненасыщенными СоА-производны-ми Ci6- и CiB-жирных кислот. Глицерол-З-фосфат образуется или из свободного глицерина, который фосфорилируется глицеролки-назой и АТР (разд. 17.5), или при восстановлении диоксиацетонфосфата (разд. 14.4.2). 768 III. МЕТАБОЛИЗМ Гидролиз фосфатидной кислоты фосфатазой дает 1,2-диацил-глицерин, который в свою очередь реагирует с другой молекулой ацил-СоА, образуя нейтральный триацилглицерин. фосфатаза +ацил-СоА l-фосфатидная кислота - ——*- l-1 ,2-диацилглицерин ->- 4-н2о; — -*¦ триацилглицерин + СоА Помимо приведенного выше пути образования фосфатидной кислоты в печени происходит ацилирование диоксиацетонфосфата HSCoA Н2ШН + H2COOCR I _ -f-RCO-SCoA H2COOCR +NADPH+Hb I С=0 -»- I -HOCH + NADP+ Н/ЮР03Н2 ^=0 Н2СОРО,Н2 Н2СОР03Н2 диоксиацетон- ацилдиоксиацетои лизофосфатидная фо:фат фосфат кислота Соответствующая трансацилаза обнаружена как в митохондриях, так н в микросомах и обладает специфичностью к насыщенным жирным кислотам. Восстановление до лизофосфатидной кислоты осуществляется микросомальным ферментом. Второе ацилирование микросомальным ферментом, использующим СоА-производ-ное ненасыщенной жирной кислоты, дает фосфатидиую кислоту HXOOCR I лизофосфатиднаи кислота+ R'CO-SCoA ->- R'COOCH + HSCoA I H2COP03H2 фосфатидная кислота Отметим, что непосредственное диацилирование глицерол-3-фосфа-та приводит к беспорядочному включению насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, в то время как последовательное ацилирование через днокснацетонфосфат дает асимметрические молекулы, характерные для многих природных триацилглицеринов и фосфоглицеридов; например, фосфатидилхолин плазмы, печени, почек и мозга является в основном асимметричным. Однако фосфатидилхолин легочной ткани содержит в обоих положениях преимущественно пальмитиновую кислоту. В слизистой оболочке кишечника триацилглицерины синтезируются из свободных жирных кислот и моно- и диацилглицеринов. Путь синтеза триацилглицеринов из свободных жирных кислот и 1,2-днацилглицеринов является несомненно таким же, как приведенный выше. Однако встраивание моноацилглицеринов в триацилглицерины, которые появляются в хилусе, является процессом. 17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I 769 свойственным только слизистой оболочке кишечника. Микросо-мальная система кишечника крысы и кролика катализирует следующую реакцию: ыоноацилглицерин + СоА-производное жирной кислоты ->· диацилглицерин-f- СоА В подобных условиях микросомы печени не способны катализировать эту реакцию. У Clostridium butijricum н у ?. coli лизофосфатидная п фисфатндная кислоты могут быть синтезированы ацилированием глицерол-3-фосфата производными ацил-АПБ. Действительно, последние лучше утилизируются при этом синтезе, чем соответствующие ацил-СоА. 17.10. Регуляция метаболизма липидов Основным источником углерода для синтеза жирных кислот являются углеводы. Если последние обеспечивают потребность организма в калориях, синтез жирных кислот прекращается. При наличии избытка калорий в виде жирных кислот последние подвергаются взаимопревращениям как описано выше, а также откладываются в тканях преимущественно в виде триацилглицеринов. Наряду с этим жирные кислоты пищи непрерывно направляются в русло образования сложных липидов, но скорость и масштаб этих процессов невелики по сравнению с синтезом триацилглицеринов, взаимопревращениями жирных кислот или окислением жирных кислот. Хотя при физиологических условиях как синтез, так и окисление жирных кислот происходят одновременно, эти два процесса протекают с неодинаковыми скоростями; один или другой могут существенно преобладать. 17.10.1. Регуляция синтеза и депонирования липидов Скорости синтеза жирных кислот, превращения избытка углеводов в жирные кислоты и депонирования липидов обычно регулируются рядом факторов. Поступление глюкозы в клетки зависит от действия инсулина (разд. 15.6.2), который, таким образом, контролирует доступность углеводов для синтеза гликогена. Однако способность депонировать гликоген ограничена. Наступающее вследствие поступления глюкозы повышенное образование и накопление цитрата и изоцитрата активирует ацетил-СоА—карбок-силазу (разд. 17.6.1)—скоростьлимитирующий фермент в синтезе жирных кислот. Наряду с этим прием богатой углеводами пищи, равно как и повышенное выделение тироксина, способствует подавлению синтеза цитрат-лиазы, в результате чего ускоряется образование из цитрата ацетил-СоА как исходного субстрата для 770 III. МЕТАБОЛИЗМ синтеза жирных кислот. При наличии ацетил-СоА стимулируется карбоксилирование пирувата (анаплероз, разд. 14.5) и ингибируется декарбоксилирование пирувата; в итоге ускоряется накопление NADPH, необходимого для синтеза жирных кислот (разд. 17.7). Активность фосфоенолпируваткарбоксилазы также повышается при голодании, диабете и при введении кортизола. Ключевым ферментом в регуляции общей скорости распада и синтеза жирных кислот является изоцитратдегидрогеназа (разд. 12.2.2)—фермент цикла лимонной кислоты. Активность этого ми-тохондриального фермента подвергается аллостерической регуляции посредством АТР и АМР. При высоком уровне АТР дегидрогеназа ингибирована, и цитрат накапливается и уходит из митохондрий, что приводит к его доступности в цитоплазме для деградации до ацетил-СоА и, следовательно, для липогенеза. Когда уровень АТР низок и в митохондриях накапливается АМР, активность изоцитратдегндрогеназы значительно повышается, так как АМР является положительным эффектором этого фермента. В результате стимулируется активность всего цикла трикарбоновых кислот и лишь немного цитрата уходит из митохондрий. Показано, что аллостерическая регуляция активности изоцнтратдегидро-геназы играет ключевую роль в обеспечении клеточных потребностей в АТР, так как цикл лимонной кислоты является ответственным за удовлетворение основных энергетических нужд клетки. В противоположность способности превращать углеводы в жирные кислоты организм млекопитающего не может осуществлять полное превращение жирных кислот в углеводы. Это обусловлено тем, что процесс образования ацетил-СоА и С02 из пирувата необратим, что препятствует непосредственному включению аце-тил-СоА в предшественники углеводов. Так как жирные кислоты разрушаются до ацетил-СоА, единственным возможным путем, посредством которого углеродные атомы жирной кислоты могут затем войти в молекулу углевода, является конденсация ацетил-СоА с оксалоацетатом с последующим вступлением его в цикл лимонной кислоты. Один «оборот» этого цикла дает оксалоацетат, который содержит атомы углерода, первоначально присутствовавшие в исходной жирной кислоте. Однако при этом образуется только одна молекула оксалоацетата и одна молекула его требуется для конденсации с ацетил-СоА; следовательно, нет выигрыша в количестве оксалоацетата. Хотя щавелевоуксусная кислота является потенциально глюкогенным продуктом (при декарбоксилировании до пирувата и обращении гликолиза), в результате окисления жирных кислот не может достигаться общий прирост количества глюкозы. Только у растений наблюдается нет го-синтез углеводов из запасных жирных кислот (разд. 14.9.1)—процесс, который протекает в прорастающих семенах. 17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. ? 771 17.10.1.1. Энергетические аспекты липогеиеза из углеводов Как уже отмечалось, липогенез происходит в основном в цитоплазме из ацетил-СоА, в то время как образование ацетил-СоА из пировиноградной кислоты осуществляется в митохондриях. Транслокация ацетил-СоА происходит преимущественно путем образования лимонной кислоты; ацетил-СоА регенерируется в цитоплазме под действием цитрат-лиазы (разд. 14.5.1). Ацетильная группа может быть также транспортирована через карнитиновый челнок. Превращение глюкозы в пальмитиновую кислоту описывается суммарной реакцией, показывающей образование необходимого количества единиц ацетил-СоА. 4 глюкоза + 14NAD+ -f 14ADP + 14Р; + 02 + ?СоА ->- -- 8 ацетил-СоА + 14NADH + 14Н+ -f ?С02 + I4ATP + 2Н20 Полный синтез пальмитиновой кислоты из ацетил-СоА может быть суммирован следующим образом: 8 ацетил-СоА + 7АТР + 14NADPH + 14Н+ -> -»- пальмитиновая кислота + 7ADP + 7Р; + ?СоА + 14NADP+ + 6НаО Хотя количество атомов углерода сбалансировано, окисление глюкозы дает NADH, в то время как синтез пальмитиновой кислоты требует NADPH, источником которого должно быть главным образом окисление глюкозо-6-фосфата с образованием рибулозо-5-фосфата-f 2NADPH (разд. 14.8). В печени и жировой ткани, где преобладает липогенез, фосфоглюконатный цикл очень активен. Рибулозо-5-фосфат регенерируется при трансальдолазной и траис- кетолазной реакциях. а) пируват^ + АТР + С02-->- оксалоацетатл -f- ADP -f- Pj (1 ) оксалоацетат^ -f- ацетил-СоАл -»- цитрат,, -f- СоА (2) цитрат,, -»- цитратч (3) б) цитратч + АТР -f- СоА ->- оксалоацетатч -f- ацетил-СоАч + ADP + Pj (4) оксалоацетатч + NADH4 + Н+ ->- малатч + NAD+ (5) малат,4 + NADP+ -*¦ пируватч + NADPH4 + Н+ + С02 (6) суммарная реакция: ацетил-Со^л -f- 2??? + NADH4 + NADP+ ->- * -» ацетил-С0Ач + 2ADP + Р; + NAD+ -f NADPH4 Некоторая ча |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |