Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

вещества, которые забирают метильиые группы из синтеза холина, могут при соответствующих условиях способствовать ожирению печени под влиянием диеты. Гуанидинуксусная кислота (разд. 22.2) и иикотинамид (гл. 50) являются примерами антилипотроп-ных веществ, которые необратимо метилируются в организме.

Некоторые последствия недостаточности метильных групп связаны, безусловно, со сниженным уровнем карнитина, для синтеза которого нужны три метальные группы (разд. 22.3). При истощении карнитина у подопытных животных снижена скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот и накопления триацилглицеринов в тканях; однако окисление жирных кислот с короткой цепью не затрагивается.

776

III. МЕТАБОЛИЗМ

17.10.3. Кетоновые тела и кетоз

Деградация и синтез жирных кислот обычно происходят без существенного накопления промежуточных продуктов. Однако при некоторых обстоятельствах в крови накапливается ряд продуктов; общепринятое, хотя и не совсем правильное их название — кетоновые тела. Это ацетоуксусная кислота, ?-оксимасляная кислота и ацетон. Все эти продукты берут начало от ацетоацетил-СоА, который образуется при конденсации двух молекул ацетил-СоА по принципу «голова к хвосту»; эта реакция катализируется мито-хондриальным ферментом ацетил-СоА-аиетилтрансферазой.

2 ацетил-SCoA < > ацетозцетил-SCoA -|- HSCoA

Основным путем ацетоацетил-СоА в печени является превращение его в 3-окси-З-метилглутарил-СоА, важное промежуточное вещество в биогенезе холестерина и стероидов (разд. 18.3.1) и в деградации лейцина (разд. 23.2.10).

ацетоацетил-СоА -f- ацетил-СоА -f- Н20 ->

ОН I

-»- HOOCCH2CCH2CO-SCoA + HSCoA

сн,

3-окси-З-метилглутарил-СоА Реакция идет в три стадии.

ацетил-СоА + HS—фермент -<—? ацетил—S—фермент -f- СоА ацетоацетил-СоА -f- ацетил—S—фермент < г 3-окси-З-метилглутарил-СоА—фермент

н2о

3-окси-З-метилглутарил-СоА—фермент -> 3-окси-З-метилглутарил-СоА -{-фермент

Расщепление 3-окси-З-метилглутарил-СоА гидроксиметилглутарил-СоА—лиазой является основным путем образования ацетоапетата в печени.

З-окси-З-метилглутарил-SCoA -*¦ ацетоуксусная кислота -f- ацетил-SCoA

Восстановление ацетоацетата катализируется специфическим ферментом, связанным с внутренней мембраной митохондрий,— $-оксибутиратдегидрогеназой и дает О-р-оксимасляную кислоту. Напротив, восстановление апетоацетил-СоА катализируется ?-??-сиацил-СоА-дегидрогеназой (разд. 17.5.3) и при этом образуется l -?-оксибутирил-СоА.

дегидрогеназа

СН3СОСН2СООН + NADH + Н+ ~ * СН3СНОНСН2СООН + NAD+-

ацетоуксусная ?-?-оксимасляная кислота кислота

[7. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I

777"

?-Оксибутиратдегидрогеназа митохондрий сердца быка может быть выделена в виде неактивного белка. Активность фермента восстанавливается при добавлении фосфатидилхолина. Это оди» из тех немногих известных ферментов, для которого была показана его активация фосфоглицеридами.

Хотя эта реакция обратима, отмечаются большие колебания в количествах и соотношении указанных двух кислот в кровотоке: при ситуациях, когда много гликогена в печени, предпочтительным, является образование ?-оксимасляной кислоты; когда гликогена печени относительно мало, преобладает ацетоацетат.

Выход ацетоацетата из печени является нормальным непрерывным процессом. Общая концентрация кетоновых тел в крови, выраженная в виде концентрации ?-оксимасляной кислоты, обычно» ниже 3 мг/100 мл, и средняя общая ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно 20 мг. Это обусловлено эффективным-механизмом удаления ацетоуксусной кислоты периферическим» тканями, особенно скелетной и сердечной мышцами, которые получают значительную часть всей нужной им энергии за счет превращения этого соединения. Процесс начинается с образования СоА-производного ацетоуксусной кислоты путем переноса остатка СоА от сукцинил-СоА специфической тиофоразой (разд. 17.4.7), причем в печени этот путь или несуществен, или полностью отсутствует. Аце-тоацетил-СоА расщепляется тиолазой (разд. 17.5.4), давая две молекулы ацетил-СоА, которые затем вступают в цикл лимонной-кислоты.

Ацетон образуется из ацетоацетата при декарбоксилировании, катализируемом ацетоацетат-декарбоксилазой. Механизм этой реакции включает образование основания Шиффа между ферментом и субстратом, сопровождаемое его декарбоксилированием и гидролизом.

-н2о _со2 СН,—С—СН2—СООН + ?—??2 =е==* СН2—С—СН2—СООН -»¦

О ?—?

н2о

СН3—С=СН„ <—fc СН,—С-СНз -*~ СН3—С-СН3 + ?—NH,

I II ??—? ?—? О

Ацетон может метаболизироваться двумя путями; один из них-включает расшепление с образованием двууглеродного ацетильного и одноуглеродного формильного фрагментов, которые затем подвергаются реакциям, характерным для каждой из этих групп. Другим путем метаболизма ацетона является превращение его в про-пандиол, из которого образуется пировнноградная кислота.

16—1351

778

III. МЕТАБОЛИЗМ

17.10.4. Взаимоотношения процессов метаболизма липидов

Центральная роль ацетил-СоА и 3-окси-З-метилглутарил-СоА в метаболизме липидов проиллюстрирована на рис. 17.5.

В условиях ограниченной утилизации углеводов и/или усиленной мобилизации жирных кислот для оттока в печень существенно снижается скорость двух из трех путей метаболизма ацетил-СоА, а именно цикла лимонной кислоты и синтеза жирных кислот. Первый эффект частично основан на ослаблении стимулирующего действия промежуточных продуктов углеводного обмена на цитрат-лиазу; подавление активности этого фермента может задерживать процессы цикла лимонной кислоты. Ограничение синтеза жирных кислот в печени в условиях сниженного образования промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты и более интенсивного притока жирных кислот объясняется падением уровня ацетил-СоА— карбокснлазной активности (разд. 17.6.1). В результате ацетил-СоА направляется в его третий метаболический путь, включающий образование 3-окси-З-метилглутарил-СоА и продуктов, синтезируемых из него, например холестерина и ацетоацетата. Усиленное образование последнего и связанных с ним ?-оксимасляной кислоты и ацетона повышает их концентрацию в крови выше нормальных величин, приводя к кетонемии. Если уровень этих веществ в плазме превышает таковой в почках, то в моче появляется значительное количество кетоновых тел, и возникает кетонурия. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия или кетонурия, в

некоторые аминокислоты

пируват

цитрат

.жирные кислены

'ацетил-СоА

I

ацетоацети л-СоА ^ ма лони л - СоА

СО,

I

ацетон 3-окси-З-метилглутарил-СоА жирные кислоты

t / I

ацетоацетат

II

холестерин триацилглицерины

I \

фосфоглицериды

эфиры холестерина р-?-оксимасляная кислота стероиды желчные кислоты

Рис. 17.5. Схема основных взаимоотношений метаболизма жирных кислот, холестерина и кетоновых тел.

17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I

779

выдыхаемом воздухе можно ожидать обнаружения запаха ацетона. Эти три симптома — кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются под общим названием кетоз.

17.10.4.1. Причины кетоза

Любое обстоятельство, связанное с пониженной доступностью углеводов, будет усиливать утилизацию жирных кислот. При голодании запасы гликогена быстро истощаются, и возможность выживания зависит от энергии, получаемой из депонированных липидов. Мобилизация этих липидов проявляется в липемии. Деградация жирных кислот в печени происходит более быстро, чем обычно, с усилением образования ацетоацетил-СоА, ацетил-СоА и продуктов их превращения. Наряду с этим наблюдается дефицит оксалоацетата и, следовательно, снижение образования цитрата. Низкий уровень оксалоацетата в дальнейшем понижается еще в большей степени из-за его использования в глюконеогенезе. Это в дальнейшем приводит к подавлению процессов цикла трикарбоновых кислот.

Случаи кетоза, связанные с голоданием, наиболее часто встречаются в клинике при желудочно-кишечных расстройствах у детей или при беременности. 1\ кетозу могут также приводить и другие факторы, возникающие у здоровых людей при избыточном метаболизме липидов и недостаточном метаболизме углеводов, как, например, при почечной глюкозурии (гл. 35), а также резкая замена обычной диеты диетой с низким содержанием углеводов и высоким содержанием липидов.

Причиной кетоза часто является сахарный диабет. При диабете в противоположность вышеприведенным ситуациям глюкоза присутствует в избыточном количестве в жидкостях тела; однако метаболический дефект, а именно недостаточность инсулина, препятствует утилизации глюкозы с нормальной скоростью. С этой точки зрения влияние на липидный метаболизм диабета и голодания подобны друг другу. При диабете, несмотря на гипергликемию, глюкоза не используется с нормальной скоростью в мышцах и в печени. Избыточная мобилизация липидов из депо приводит к липемии и жировому перерождению печени. Генерация ацетоаце-тил-СоА из жирных кислот происходит в печени с чрезмерно большой скоростью, в то время как ресинтез жирных кислот ингибиро-ван. Если ацетоацетат образуется со скоростью, превышающей способность экстрагепатических тканей к его утилизации, то будет развиваться кетоз. У больных диабетом с выраженным кетозом выведение кетоновых тел с мочой может доходить до 5000 мг/24 ч, а концентрация их в крови может достигать 90 мг/100 мл по сравнению с нормальными величинами < 125 и <3 мг соответственно.

16*

780

III. МЕТАБОЛИЗМ

47.10.4.2. Последствия кетоза

Осложнения, наблюдаемые в тех случаях, когда кетоновых тел •образуется больше, чем может утилизироваться, связаны преимущественно с.характером выведения аиетоуксусной и ?-оксимасля-тюй кислот. Эти два вещества относятся к умеренно сильным кислотам и даже в наиболее кислой моче, которую могут экскретиро-вать почки, существуют большей частью в виде анионов (гл. 35). Катионы, главным образом Na+, теряются при экскреции этих .анионов. Обеднение плазмы и других жидкостей тела катионами приводит к ацидозу (гл. 33), часто называемому кетоацидозом.

Одновременно с экскрецией солей ацетоуксусной и ?-оксимас-ляной кислот (так же как и глюкозы у больных с диабетом) с мочой выводится большое количество жидкости. Тенд

страница 49
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(15.11.2019)