вещества, которые забирают метильиые группы из синтеза холина, могут при соответствующих условиях способствовать ожирению печени под влиянием диеты. Гуанидинуксусная кислота (разд. 22.2) и иикотинамид (гл. 50) являются примерами антилипотроп-ных веществ, которые необратимо метилируются в организме.

Некоторые последствия недостаточности метильных групп связаны, безусловно, со сниженным уровнем карнитина, для синтеза которого нужны три метальные группы (разд. 22.3). При истощении карнитина у подопытных животных снижена скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот и накопления триацилглицеринов в тканях; однако окисление жирных кислот с короткой цепью не затрагивается.

776

III. МЕТАБОЛИЗМ

17.10.3. Кетоновые тела и кетоз

Деградация и синтез жирных кислот обычно происходят без существенного накопления промежуточных продуктов. Однако при некоторых обстоятельствах в крови накапливается ряд продуктов; общепринятое, хотя и не совсем правильное их название — кетоновые тела. Это ацетоуксусная кислота, ?-оксимасляная кислота и ацетон. Все эти продукты берут начало от ацетоацетил-СоА, который образуется при конденсации двух молекул ацетил-СоА по принципу «голова к хвосту»; эта реакция катализируется мито-хондриальным ферментом ацетил-СоА-аиетилтрансферазой.

2 ацетил-SCoA < > ацетозцетил-SCoA -|- HSCoA

Основным путем ацетоацетил-СоА в печени является превращение его в 3-окси-З-метилглутарил-СоА, важное промежуточное вещество в биогенезе холестерина и стероидов (разд. 18.3.1) и в деградации лейцина (разд. 23.2.10).

ацетоацетил-СоА -f- ацетил-СоА -f- Н20 ->

ОН I

-»- HOOCCH2CCH2CO-SCoA + HSCoA

сн,

3-окси-З-метилглутарил-СоА Реакция идет в три стадии.

ацетил-СоА + HS—фермент -<—? ацетил—S—фермент -f- СоА ацетоацетил-СоА -f- ацетил—S—фермент < г 3-окси-З-метилглутарил-СоА—фермент

н2о

3-окси-З-метилглутарил-СоА—фермент -> 3-окси-З-метилглутарил-СоА -{-фермент

Расщепление 3-окси-З-метилглутарил-СоА гидроксиметилглутарил-СоА—лиазой является основным путем образования ацетоапетата в печени.

З-окси-З-метилглутарил-SCoA -*¦ ацетоуксусная кислота -f- ацетил-SCoA

Восстановление ацетоацетата катализируется специфическим ферментом, связанным с внутренней мембраной митохондрий,— $-оксибутиратдегидрогеназой и дает О-р-оксимасляную кислоту. Напротив, восстановление апетоацетил-СоА катализируется ?-??-сиацил-СоА-дегидрогеназой (разд. 17.5.3) и при этом образуется l -?-оксибутирил-СоА.

дегидрогеназа

СН3СОСН2СООН + NADH + Н+ ~ * СН3СНОНСН2СООН + NAD+-

ацетоуксусная ?-?-оксимасляная кислота кислота

[7. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I

777"

?-Оксибутиратдегидрогеназа митохондрий сердца быка может быть выделена в виде неактивного белка. Активность фермента восстанавливается при добавлении фосфатидилхолина. Это оди» из тех немногих известных ферментов, для которого была показана его активация фосфоглицеридами.

Хотя эта реакция обратима, отмечаются большие колебания в количествах и соотношении указанных двух кислот в кровотоке: при ситуациях, когда много гликогена в печени, предпочтительным, является образование ?-оксимасляной кислоты; когда гликогена печени относительно мало, преобладает ацетоацетат.

Выход ацетоацетата из печени является нормальным непрерывным процессом. Общая концентрация кетоновых тел в крови, выраженная в виде концентрации ?-оксимасляной кислоты, обычно» ниже 3 мг/100 мл, и средняя общая ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно 20 мг. Это обусловлено эффективным-механизмом удаления ацетоуксусной кислоты периферическим» тканями, особенно скелетной и сердечной мышцами, которые получают значительную часть всей нужной им энергии за счет превращения этого соединения. Процесс начинается с образования СоА-производного ацетоуксусной кислоты путем переноса остатка СоА от сукцинил-СоА специфической тиофоразой (разд. 17.4.7), причем в печени этот путь или несуществен, или полностью отсутствует. Аце-тоацетил-СоА расщепляется тиолазой (разд. 17.5.4), давая две молекулы ацетил-СоА, которые затем вступают в цикл лимонной-кислоты.

Ацетон образуется из ацетоацетата при декарбоксилировании, катализируемом ацетоацетат-декарбоксилазой. Механизм этой реакции включает образование основания Шиффа между ферментом и субстратом, сопровождаемое его декарбоксилированием и гидролизом.

-н2о _со2 СН,—С—СН2—СООН + ?—??2 =е==* СН2—С—СН2—СООН -»¦

О ?—?

н2о

СН3—С=СН„ <—fc СН,—С-СНз -*~ СН3—С-СН3 + ?—NH,

I II ??—? ?—? О

Ацетон может метаболизироваться двумя путями; один из них-включает расшепление с образованием двууглеродного ацетильного и одноуглеродного формильного фрагментов, которые затем подвергаются реакциям, характерным для каждой из этих групп. Другим путем метаболизма ацетона является превращение его в про-пандиол, из которого образуется пировнноградная кислота.

16—1351

778

III. МЕТАБОЛИЗМ

17.10.4. Взаимоотношения процессов метаболизма липидов

Центральная роль ацетил-СоА и 3-окси-З-метилглутарил-СоА в метаболизме липидов проиллюстрирована на рис. 17.5.

В условиях ограниченной утилизации углеводов и/или усиленной мобилизации жирных кислот для оттока в печень существенно снижается скорость двух из трех путей метаболизма ацетил-СоА, а именно цикла лимонной кислоты и синтеза жирных кислот. Первый эффект частично основан на ослаблении стимулирующего действия промежуточных продуктов углеводного обмена на цитрат-лиазу; подавление активности этого фермента может задерживать процессы цикла лимонной кислоты. Ограничение синтеза жирных кислот в печени в условиях сниженного образования промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты и более интенсивного притока жирных кислот объясняется падением уровня ацетил-СоА— карбокснлазной активности (разд. 17.6.1). В результате ацетил-СоА направляется в его третий метаболический путь, включающий образование 3-окси-З-метилглутарил-СоА и продуктов, синтезируемых из него, например холестерина и ацетоацетата. Усиленное образование последнего и связанных с ним ?-оксимасляной кислоты и ацетона повышает их концентрацию в крови выше нормальных величин, приводя к кетонемии. Если уровень этих веществ в плазме превышает таковой в почках, то в моче появляется значительное количество кетоновых тел, и возникает кетонурия. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия или кетонурия, в

некоторые аминокислоты

пируват

цитрат

.жирные кислены

'ацетил-СоА

I

ацетоацети л-СоА ^ ма лони л - СоА

СО,

I

ацетон 3-окси-З-метилглутарил-СоА жирные кислоты

t / I

ацетоацетат

II

холестерин триацилглицерины

I \

фосфоглицериды

эфиры холестерина р-?-оксимасляная кислота стероиды желчные кислоты

Рис. 17.5. Схема основных взаимоотношений метаболизма жирных кислот, холестерина и кетоновых тел.

17. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. I

779

выдыхаемом воздухе можно ожидать обнаружения запаха ацетона. Эти три симптома — кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются под общим названием кетоз.

17.10.4.1. Причины кетоза

Любое обстоятельство, связанное с пониженной доступностью углеводов, будет усиливать утилизацию жирных кислот. При голодании запасы гликогена быстро истощаются, и возможность выживания зависит от энергии, получаемой из депонированных липидов. Мобилизация этих липидов проявляется в липемии. Деградация жирных кислот в печени происходит более быстро, чем обычно, с усилением образования ацетоацетил-СоА, ацетил-СоА и продуктов их превращения. Наряду с этим наблюдается дефицит оксалоацетата и, следовательно, снижение образования цитрата. Низкий уровень оксалоацетата в дальнейшем понижается еще в большей степени из-за его использования в глюконеогенезе. Это в дальнейшем приводит к подавлению процессов цикла трикарбоновых кислот.

Случаи кетоза, связанные с голоданием, наиболее часто встречаются в клинике при желудочно-кишечных расстройствах у детей или при беременности. 1\ кетозу могут также приводить и другие факторы, возникающие у здоровых людей при избыточном метаболизме липидов и недостаточном метаболизме углеводов, как, например, при почечной глюкозурии (гл. 35), а также резкая замена обычной диеты диетой с низким содержанием углеводов и высоким содержанием липидов.

Причиной кетоза часто является сахарный диабет. При диабете в противоположность вышеприведенным ситуациям глюкоза присутствует в избыточном количестве в жидкостях тела; однако метаболический дефект, а именно недостаточность инсулина, препятствует утилизации глюкозы с нормальной скоростью. С этой точки зрения влияние на липидный метаболизм диабета и голодания подобны друг другу. При диабете, несмотря на гипергликемию, глюкоза не используется с нормальной скоростью в мышцах и в печени. Избыточная мобилизация липидов из депо приводит к липемии и жировому перерождению печени. Генерация ацетоаце-тил-СоА из жирных кислот происходит в печени с чрезмерно большой скоростью, в то время как ресинтез жирных кислот ингибиро-ван. Если ацетоацетат образуется со скоростью, превышающей способность экстрагепатических тканей к его утилизации, то будет развиваться кетоз. У больных диабетом с выраженным кетозом выведение кетоновых тел с мочой может доходить до 5000 мг/24 ч, а концентрация их в крови может достигать 90 мг/100 мл по сравнению с нормальными величинами < 125 и <3 мг соответственно.

16*

780

III. МЕТАБОЛИЗМ

47.10.4.2. Последствия кетоза

Осложнения, наблюдаемые в тех случаях, когда кетоновых тел •образуется больше, чем может утилизироваться, связаны преимущественно с.характером выведения аиетоуксусной и ?-оксимасля-тюй кислот. Эти два вещества относятся к умеренно сильным кислотам и даже в наиболее кислой моче, которую могут экскретиро-вать почки, существуют большей частью в виде анионов (гл. 35). Катионы, главным образом Na+, теряются при экскреции этих .анионов. Обеднение плазмы и других жидкостей тела катионами приводит к ацидозу (гл. 33), часто называемому кетоацидозом.

Одновременно с экскрецией солей ацетоуксусной и ?-оксимас-ляной кислот (так же как и глюкозы у больных с диабетом) с мочой выводится большое количество жидкости. Тенд