Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

еакция конденсации (1) идет с СоА-производными кислот от С]4 до Qs, а реакция восстановления — с 3-дегидросфинганинами от Сн до Ci8; эти реакции дают известные Ci6- и Cie-сфинганины.

Сфингенин может быть образован по реакциям (1) и (2) из СоА-производных гексадекановой кислоты и, вероятно, при дегидрировании сфинганина с образованием гранс-соединения. Другой и, возможно, главный путь образования сфингенинов — десату-рация СоА-производного жирной кислоты, предшествующая конденсации с серином; реакция катализируется флавиновой дегидро-геназой:

D-сфингании -f- флавин -*¦

ОН

-флавин-Н2 + СН3(СН2)12—СН=СН—СН—СН—СН2ОН (3)

NH2

D-сфингенин

18.2.2. Образование церамидов

Церамиды (разд. 3.4.1.1), амиды жирных кислот и сфингенина, образуются из СоА-производных жирных кислот при действии ?-ацил трансфераз ы.

сфингенин -)- RCOSCoA -*¦ церамид + HSCoA

18.2.3. Образование сфингомиелинов

Существуют два пути для синтеза сфингомиелинов (разд. 3.4.1.1). Один из них, как полагают, ответствен за большую часть образуемого продукта и катализируется CDP-холип: церамид—хо-линфосфотрансферазой — ферментом, обнаруженным в митохондриях печени и в гомогенатах мозга и селезенки.

CDP-холин -f- церамид ->- сфингомиелин + СМР

Другой путь образования сфингомиелина, который состоит из двух последовательных реакций, не имеет столь большого значения.

CDP-холин-j-сфингенин -*¦ сфингенилфосфорилхолин + CMP (1)

сфингенилфосфорилхолин -f- СоА-производное жирной кислоты -»-

-*¦ сфингомиелин -J- СоА (2)

17—1358

794

III. МЕТАБОЛИЗМ

18.2.4. Образование гликосфинголипидов

Синтез углеводсодержащих производных церамида включает перенос к молекуле церамида остатка сахара из соответствующего активированного нуклеотидного производного. Такими активированными компонентами могут быть UDP-глкжоза или галактоза, UDP-N-ацетилгалактозамин или CMP-N-ацетилнейраминовая кислота. Ферменты, катализирующие эти реакции переноса, присутствуют в мозговой ткани.

18.2.5. Синтез цереброзидов

Глюко- и галактоцереброзиды (церамидмоносахариды) образуются при реакции церамида или с UDP-глюкозой, или с UDP-га-лактозой соответственно. Таким образом,

церамид 4- UDP-глюкоза -*¦ ?-глюкозилцерамид -f- UDP

Сфингенин может реагировать с UDP-галактозой с образованием психозина, ?-галактозилцерамида

сфингенин -f- UDP-галактоза -»- психозии -f- UDP

Реакция катализируется ферментом микросом мозга галактозил-сфингенин-трансферазой. Психозин, таким образом, является промежуточным продуктом в синтезе цереброзидов. Цереброзиды могут образоваться путем ?-ацилирования психозина.

психозин + стеароил-СоА -* цереброзид -f- СоА

Следовательно, образование цереброзидов может происходить двумя способами, при одном из которых первоначальной реакцией является гликозилирование сфингенина, сопровождаемое ?-аци-лированием, а при другом — ацилирование сфингенина с образованием церамида предшествует гликозилированию.

Сложные эфиры цереброзидов с серной кислотой, сульфатида-ты (разд. 3.4.1.2), синтезируются с участием галактоцереброзида и З'-фосфоаденозин-б'-фосфосульфата (разд. 20.4.1); реакция катализируется галактоцереброзид-сульфокиназой — ферментом микро-сом мозга. При этом серная кислота этерифицирует З'-ОН-группу галактозилцерамида.

18.2.6. Синтез ганглиозидов

Значение ганглиозидов обусловлено их особой ролью в функционировании расположенных на плазматической мембране рецепторов для некоторых полипептидных гормонов, например для тиро-тропина (гл. 48), вирусов и фармакологически активных веществ. Один тип ганглиозидов (GMb см. ниже) является рецептором для токсина холеры в кишечнике. Ганглиозиды накапливаются при некоторых заболеваниях, связанных с нарушением депонирования ли-

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

795

пидов (см. ниже). Эти гликосфинголипиды синтезируются путем последовательных реакций церамидов с углеводсодержащими нуклеотидами с образованием или церамидолигосахаридов, или более сложных ганглиозидов. Основной характерной чертой, отличающей ганглиозиды от цереброзидов, является наличие в молекулах ганглиозидов ?-ацетилнейраминовой кислоты, в то время как церебро-зиды ее не содержат. Ниже приведены некоторые пути синтеза ганглиозидов (NeuAC— ?-ацетилнейраминовая кислота). Ганглиозиды, обозначенные как G, названы в соответствии с количеством сиаловых остатков (?-ацетилнейраминовой кислоты): ? — мо-носиало-; D — дисиало-. Таким образом, название этих ганглиозидов указывает тип соединения, например GMi-ганглиозид представляет собой соединение типа 1, GDi-ганглиозид — дисиало-соединение типа 1 и т. д.

_ UDP ,. _ . , Р ._. , ? _ CMP-NeuAc, Mg«+

Glc-Cer ———* Gal 1 -^-> 4GIc 1 -?-> Cer-—->

лактозилцерамиЭ

NeuAc 2 —* 3GaI 1 —> 4Glc 1 —* Cer -—-'¦-*

GalNAc 1 ?, 4Glc 1 Cer ^ ;

3 W

T-

2

NeuAc GMj- ганглиоэиЭ

Gal 1 3 W

T-2

NeuAc СМ^-ганлиоаиЭ

Cal 1 ?. 3Gal"NAc 1 -i> 4GaI 1 -?* 4Glc 1 ? Cer 3 3

T- t*

2 2 NeuAc NeuAc

GDi-ганлиоэиЭ

17*

796

III. МЕТАБОЛИЗМ

Перечисленные реакции катализируются следующими ферментами: реакции (1) и (4) — гликолипидгалактозил-трансферазами, реакции (2) и (5) —гликолипидсиалил-трансферазами, реакция (3) — гликолипид-Н-ацетилгалактозамин-трансферазами.

18.2.7. Сфинголипазы и нарушения метаболизма гликосфинголипидов (сфинголиподистрофии)

Как описано в предыдущем разделе, глнкосфпнголипиды, суль-фатиды и сфингомиелины постоянно синтезируются в живом организме и столь же постоянно подвергаются деградации гидролитическими ферментами, присутствующими обычно в лизосомах всех клеток. Таким образом, при нормальных условиях (при обычных обстоятельствах) имеет место равновесная ситуация. В отсутствие или при частичном недостатке одной из специфических гидролаз происходит накопление, особенно в тканях нервной системы, одного или более таких соединений, приводящее к расстройству функций нервной системы, обычно происходящему в первые месяцы жизни и часто приводящему к смерти; исключение в этом смысле составляют форма болезни Гоше у взрослых и болезнь Фабри.

На рис. 18.3 показаны гидролитические пути, приводящие к образованию церамидов. Указаны места действия специфических отсутствующих гидролаз и вызванные в результате нарушения. Каждое из этих расстройств является следствием генетически предопределенного врожденного дефекта.

Сфингомиелиназы ответственны за гидролиз сфннгомнелина с образованием церамида и фосфохолина. Эти ферменты обычно присутствуют в больших количествах в селезенке, печени н почках, так же как и в мозге и других тканях. При болезни Нимана-Пика у взрослых сфингомиелин накапливается главным образом в селезенке и печени; у детей при этом заболевании наблюдается умственная отсталость и ранняя смерть. Две формы заболевания могут быть обусловлены недостатком одного из двух различных изоферментов.

Специфическая сульфатаза, отсутствующая при метахромати-ческой лейкодистрофии, обычно гидролизует сульфатиды до неорганического сульфата и галактозилцерамида; последний гидроли-зуется галактозилцерамид-^-галактозилгидролазой, отсутствующей при лейкодистрофии Краббе. Эти лейкодистрофии характеризуются накоплением сульфатидов при первом из упомянутых заболеваний и галактозилцерамида — при втором. Аномально высокие концентрации обоих этих веществ наблюдаются в белом вешестве мозга.

Недостаток гексозаминидазы А (?-?-ацетилгалактозаминид-азы) приводит к обычному типу болезни Тея-Сакса, при которой

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

797

имеется избыточное количество ганглиозида Тея-Сакса, GalNAc-Gal-Glc-Cer, в мозге и селезенке. При редкой форме заболевания Тея-Сакса (болезни Сандхоффа) наблюдается недостаточность как гексозаминидазы А, так и В (см. рис. 18.3).

При одной из форм болезни Гоше, проявляющейся у взрослых, отсутствие ?-глюкозидазы приводит к накоплению глюкозилцер-амида в ретикулоэндотелиальных клетках, главным образом в печени, селезенке и костном мозге. При детской форме этого заболевания отложение происходит преимущественно в мозге.

При болезни Фабри отсутствует специфическая а-галактозид-

CalN Ac-Gal- Gal- Glc-Cer

Недостаточность гексозаМин/| идаз А и в (болезнь СанЗхоффа)

Gal-Gal-Glc-Cer

болезнь Фабри

Gal-Glc-Cer-(лакттюзил-Cer)

ЛакпгозилцерамиЭоз

болезнь Готе

болезнь Нимавд-Пииа

4-

Glc-Cer

t

Cer -

Gal-GalNAc-Gal-Glc-Ger [GMi] NeuAc

I обш,ий ганглИсЗиЭоЭ

GalNAc-Gal-Glc-Cer [GM2] ?

V2/ NeuAc

? ?

не9оапаточносгпь гексо.заминиоазы А (болезнь Тея-Сакса)

Gal-Glc-Cer [GM3] 'з\

W NeuAc

лей ко Э ис m рофи я Краббе

мета хроматическая лейкоЭистрофия

Gal-Cer-

SO.H-Gal-Cer-

СфИНГ0Щ8ЛИН

Рис. 18.3. Катаболизм главных гликосфинголипидов и сфингомиелина человека. Отсутствие гидролазы при каждом специфическом нарушении обозначено черным прямоугольником. Сег — церамид, Gal — галактозил, Glc — глюкозил, GalNAc — ?-ацетилгалактозаминидил, NeuAc — ?-ацетилнейраминидил.

798

III. МЕТАБОЛИЗМ

>иза. При этом избыточное количество тригексозилцерамида (рис. 18.3) обнаруживается главным образом в почках, но также в кишечнике и лимфе. Происходит быстро прогрессирующее функциональное повреждение почек и других органов.

При лактозилцерамидозе отсутствует специфическая ?-галакто-зилгидролаза, что приводит к накоплению лактозилцерамида в .тиозге, печени, костном мозге и других тканях.

Все указанные нарушения можно распознать путем определе-лия активности соответствующих ферментов в образцах клеток, полученных из амниотической жидкости (путем разреза плодного пузыря). Этот способ позволяет провести диагностические тесты, указывающие на возможность присутствия у плода дефектных генов, ответственных за данные заболевания.

18.2.7.1. Метаболизм сфинганина

Образование сфинганина и его роль в образовании глико-сфинголипидов были описаны ранее. Помимо гидролитических реакций, приводящих к образованию церамидов (рис. 18.3), относительно мало известно о путях расщепления этих соединений. Метаболизм сфинганина происходит в мозге, печени, почках и других

страница 52
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(14.12.2019)