|
|
Основы биохимии. Том 2еакция конденсации (1) идет с СоА-производными кислот от С]4 до Qs, а реакция восстановления — с 3-дегидросфинганинами от Сн до Ci8; эти реакции дают известные Ci6- и Cie-сфинганины. Сфингенин может быть образован по реакциям (1) и (2) из СоА-производных гексадекановой кислоты и, вероятно, при дегидрировании сфинганина с образованием гранс-соединения. Другой и, возможно, главный путь образования сфингенинов — десату-рация СоА-производного жирной кислоты, предшествующая конденсации с серином; реакция катализируется флавиновой дегидро-геназой: D-сфингании -f- флавин -*¦ ОН -флавин-Н2 + СН3(СН2)12—СН=СН—СН—СН—СН2ОН (3) NH2 D-сфингенин 18.2.2. Образование церамидов Церамиды (разд. 3.4.1.1), амиды жирных кислот и сфингенина, образуются из СоА-производных жирных кислот при действии ?-ацил трансфераз ы. сфингенин -)- RCOSCoA -*¦ церамид + HSCoA 18.2.3. Образование сфингомиелинов Существуют два пути для синтеза сфингомиелинов (разд. 3.4.1.1). Один из них, как полагают, ответствен за большую часть образуемого продукта и катализируется CDP-холип: церамид—хо-линфосфотрансферазой — ферментом, обнаруженным в митохондриях печени и в гомогенатах мозга и селезенки. CDP-холин -f- церамид ->- сфингомиелин + СМР Другой путь образования сфингомиелина, который состоит из двух последовательных реакций, не имеет столь большого значения. CDP-холин-j-сфингенин -*¦ сфингенилфосфорилхолин + CMP (1) сфингенилфосфорилхолин -f- СоА-производное жирной кислоты -»- -*¦ сфингомиелин -J- СоА (2) 17—1358 794 III. МЕТАБОЛИЗМ 18.2.4. Образование гликосфинголипидов Синтез углеводсодержащих производных церамида включает перенос к молекуле церамида остатка сахара из соответствующего активированного нуклеотидного производного. Такими активированными компонентами могут быть UDP-глкжоза или галактоза, UDP-N-ацетилгалактозамин или CMP-N-ацетилнейраминовая кислота. Ферменты, катализирующие эти реакции переноса, присутствуют в мозговой ткани. 18.2.5. Синтез цереброзидов Глюко- и галактоцереброзиды (церамидмоносахариды) образуются при реакции церамида или с UDP-глюкозой, или с UDP-га-лактозой соответственно. Таким образом, церамид 4- UDP-глюкоза -*¦ ?-глюкозилцерамид -f- UDP Сфингенин может реагировать с UDP-галактозой с образованием психозина, ?-галактозилцерамида сфингенин -f- UDP-галактоза -»- психозии -f- UDP Реакция катализируется ферментом микросом мозга галактозил-сфингенин-трансферазой. Психозин, таким образом, является промежуточным продуктом в синтезе цереброзидов. Цереброзиды могут образоваться путем ?-ацилирования психозина. психозин + стеароил-СоА -* цереброзид -f- СоА Следовательно, образование цереброзидов может происходить двумя способами, при одном из которых первоначальной реакцией является гликозилирование сфингенина, сопровождаемое ?-аци-лированием, а при другом — ацилирование сфингенина с образованием церамида предшествует гликозилированию. Сложные эфиры цереброзидов с серной кислотой, сульфатида-ты (разд. 3.4.1.2), синтезируются с участием галактоцереброзида и З'-фосфоаденозин-б'-фосфосульфата (разд. 20.4.1); реакция катализируется галактоцереброзид-сульфокиназой — ферментом микро-сом мозга. При этом серная кислота этерифицирует З'-ОН-группу галактозилцерамида. 18.2.6. Синтез ганглиозидов Значение ганглиозидов обусловлено их особой ролью в функционировании расположенных на плазматической мембране рецепторов для некоторых полипептидных гормонов, например для тиро-тропина (гл. 48), вирусов и фармакологически активных веществ. Один тип ганглиозидов (GMb см. ниже) является рецептором для токсина холеры в кишечнике. Ганглиозиды накапливаются при некоторых заболеваниях, связанных с нарушением депонирования ли- 18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II 795 пидов (см. ниже). Эти гликосфинголипиды синтезируются путем последовательных реакций церамидов с углеводсодержащими нуклеотидами с образованием или церамидолигосахаридов, или более сложных ганглиозидов. Основной характерной чертой, отличающей ганглиозиды от цереброзидов, является наличие в молекулах ганглиозидов ?-ацетилнейраминовой кислоты, в то время как церебро-зиды ее не содержат. Ниже приведены некоторые пути синтеза ганглиозидов (NeuAC— ?-ацетилнейраминовая кислота). Ганглиозиды, обозначенные как G, названы в соответствии с количеством сиаловых остатков (?-ацетилнейраминовой кислоты): ? — мо-носиало-; D — дисиало-. Таким образом, название этих ганглиозидов указывает тип соединения, например GMi-ганглиозид представляет собой соединение типа 1, GDi-ганглиозид — дисиало-соединение типа 1 и т. д. _ UDP ,. _ . , Р ._. , ? _ CMP-NeuAc, Mg«+ Glc-Cer ———* Gal 1 -^-> 4GIc 1 -?-> Cer-—-> лактозилцерамиЭ NeuAc 2 —* 3GaI 1 —> 4Glc 1 —* Cer -—-'¦-* GalNAc 1 ?, 4Glc 1 Cer ^ ; 3 W T- 2 NeuAc GMj- ганглиоэиЭ Gal 1 3 W T-2 NeuAc СМ^-ганлиоаиЭ Cal 1 ?. 3Gal"NAc 1 -i> 4GaI 1 -?* 4Glc 1 ? Cer 3 3 T- t* 2 2 NeuAc NeuAc GDi-ганлиоэиЭ 17* 796 III. МЕТАБОЛИЗМ Перечисленные реакции катализируются следующими ферментами: реакции (1) и (4) — гликолипидгалактозил-трансферазами, реакции (2) и (5) —гликолипидсиалил-трансферазами, реакция (3) — гликолипид-Н-ацетилгалактозамин-трансферазами. 18.2.7. Сфинголипазы и нарушения метаболизма гликосфинголипидов (сфинголиподистрофии) Как описано в предыдущем разделе, глнкосфпнголипиды, суль-фатиды и сфингомиелины постоянно синтезируются в живом организме и столь же постоянно подвергаются деградации гидролитическими ферментами, присутствующими обычно в лизосомах всех клеток. Таким образом, при нормальных условиях (при обычных обстоятельствах) имеет место равновесная ситуация. В отсутствие или при частичном недостатке одной из специфических гидролаз происходит накопление, особенно в тканях нервной системы, одного или более таких соединений, приводящее к расстройству функций нервной системы, обычно происходящему в первые месяцы жизни и часто приводящему к смерти; исключение в этом смысле составляют форма болезни Гоше у взрослых и болезнь Фабри. На рис. 18.3 показаны гидролитические пути, приводящие к образованию церамидов. Указаны места действия специфических отсутствующих гидролаз и вызванные в результате нарушения. Каждое из этих расстройств является следствием генетически предопределенного врожденного дефекта. Сфингомиелиназы ответственны за гидролиз сфннгомнелина с образованием церамида и фосфохолина. Эти ферменты обычно присутствуют в больших количествах в селезенке, печени н почках, так же как и в мозге и других тканях. При болезни Нимана-Пика у взрослых сфингомиелин накапливается главным образом в селезенке и печени; у детей при этом заболевании наблюдается умственная отсталость и ранняя смерть. Две формы заболевания могут быть обусловлены недостатком одного из двух различных изоферментов. Специфическая сульфатаза, отсутствующая при метахромати-ческой лейкодистрофии, обычно гидролизует сульфатиды до неорганического сульфата и галактозилцерамида; последний гидроли-зуется галактозилцерамид-^-галактозилгидролазой, отсутствующей при лейкодистрофии Краббе. Эти лейкодистрофии характеризуются накоплением сульфатидов при первом из упомянутых заболеваний и галактозилцерамида — при втором. Аномально высокие концентрации обоих этих веществ наблюдаются в белом вешестве мозга. Недостаток гексозаминидазы А (?-?-ацетилгалактозаминид-азы) приводит к обычному типу болезни Тея-Сакса, при которой 18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II 797 имеется избыточное количество ганглиозида Тея-Сакса, GalNAc-Gal-Glc-Cer, в мозге и селезенке. При редкой форме заболевания Тея-Сакса (болезни Сандхоффа) наблюдается недостаточность как гексозаминидазы А, так и В (см. рис. 18.3). При одной из форм болезни Гоше, проявляющейся у взрослых, отсутствие ?-глюкозидазы приводит к накоплению глюкозилцер-амида в ретикулоэндотелиальных клетках, главным образом в печени, селезенке и костном мозге. При детской форме этого заболевания отложение происходит преимущественно в мозге. При болезни Фабри отсутствует специфическая а-галактозид- CalN Ac-Gal- Gal- Glc-Cer Недостаточность гексозаМин/| идаз А и в (болезнь СанЗхоффа) Gal-Gal-Glc-Cer болезнь Фабри Gal-Glc-Cer-(лакттюзил-Cer) ЛакпгозилцерамиЭоз болезнь Готе болезнь Нимавд-Пииа 4- Glc-Cer t Cer - Gal-GalNAc-Gal-Glc-Ger [GMi] NeuAc I обш,ий ганглИсЗиЭоЭ GalNAc-Gal-Glc-Cer [GM2] ? V2/ NeuAc ? ? не9оапаточносгпь гексо.заминиоазы А (болезнь Тея-Сакса) Gal-Glc-Cer [GM3] 'з\ W NeuAc лей ко Э ис m рофи я Краббе мета хроматическая лейкоЭистрофия Gal-Cer- SO.H-Gal-Cer- СфИНГ0Щ8ЛИН Рис. 18.3. Катаболизм главных гликосфинголипидов и сфингомиелина человека. Отсутствие гидролазы при каждом специфическом нарушении обозначено черным прямоугольником. Сег — церамид, Gal — галактозил, Glc — глюкозил, GalNAc — ?-ацетилгалактозаминидил, NeuAc — ?-ацетилнейраминидил. 798 III. МЕТАБОЛИЗМ >иза. При этом избыточное количество тригексозилцерамида (рис. 18.3) обнаруживается главным образом в почках, но также в кишечнике и лимфе. Происходит быстро прогрессирующее функциональное повреждение почек и других органов. При лактозилцерамидозе отсутствует специфическая ?-галакто-зилгидролаза, что приводит к накоплению лактозилцерамида в .тиозге, печени, костном мозге и других тканях. Все указанные нарушения можно распознать путем определе-лия активности соответствующих ферментов в образцах клеток, полученных из амниотической жидкости (путем разреза плодного пузыря). Этот способ позволяет провести диагностические тесты, указывающие на возможность присутствия у плода дефектных генов, ответственных за данные заболевания. 18.2.7.1. Метаболизм сфинганина Образование сфинганина и его роль в образовании глико-сфинголипидов были описаны ранее. Помимо гидролитических реакций, приводящих к образованию церамидов (рис. 18.3), относительно мало известно о путях расщепления этих соединений. Метаболизм сфинганина происходит в мозге, печени, почках и других |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |