Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

тканях. Первоначальной стадией является фосфорилирование, сопровождаемое лиазной реакцией.

Mg2+

сфинганин + АТР -*- сфинганин-1 -фосфат -f- ADP

киназа

пиридоксальфосфат

сфинганин-1-фосфат--*- пальмитальдегид-f-этаноламин-1-фосфат

В мозге этаноламин (или его фосфат) может служить источником для непосредственного синтеза холина (разд. 18.1.2) или может быть повторно использован для образования фосфатидилэтаноламина (разд. 18.1.2).

18.3. Метаболизм стеринов и его контроль

Данная глава будет посвящена в основном метаболизму холестерина— стерина, наиболее часто встречающегося в животных тканях. Другие родственные соединения будут упоминаться лишь эпизодически. Стероидные гормоны будут рассмотрены в гл. 44 и 45.

18.3.1. Источники холестерина организма 18.3.1.1. Пища

Холестерин присутствует во всех животных и некоторых растительных тканях; следовательно, все животные получают этот стерин с пищей. Всасывание его из просвета кишечника улучшается в

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

799

присутствии солей желчных кислот; из всех поступающих в организм с пищей стеринов только холестерин всасывается в лимфатические сосуды кишечника, а оттуда поступает в грудной проток. При всасывании основная часть его этерифицируется жирными кислотами и появляется в хиломикронах лимфы в виде эфиров холестерина. Всасывание стеринов из кишечника было рассмотрено ранее (разд. 17.2.1). Два продукта, образующиеся в кишечнике под действием бактерий из холестерина, а именно 5а-холе-стан^-ол (см. ниже) и копростанол ^-холестан-Зр-ол) (см. ниже) слабо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обнаруживаются преимущественно в кале.

18.3.1.2. Биосинтез холестерина

Все углеродные атомы эндогенного холестерина берут начало из ацетил-СоА. Ферменты синтеза холестерина связаны с цитоплаз-матическими частицами (микросомами) и водорастворимыми белками плазмы. Однако синтез холестерина зависит от кофактора, (или кофакторов), присутствующих в надосадочной жидкости, полученной после осаждения микросом. Первоначальная реакция заключается в образовании 3-окси-З-метилглутарил-СоА; это соединение образуется обычно из 3 молекул ацетил-СоА, как описано выше (разд. 17.10.3).

3-Окси-З-метилглутарил-СоА является непосредственным предшественником мевалоновой кислоты, образующейся в реакции, катализируемой NADPH-зависимым сульфгидрилсодержащим ферментом 3-окси-З-метилглутарил-СоА-редуктазой. Реакция включает восстановление этерифицированной карбоксильной группы ок-симетилглутарил-СоА в связанном с ферментом субстрате в две стадии (рис. 18.4); на этом этапе может проявляться действие факторов, интенсифицирующих синтез холестерина (разд. 18.3.2).

В гл. 17 было рассмотрено (разд. 17.10.3) расщепление окси-метилглутарил-СоА до ацетоацетата и ацетил-СоА. Печени голодающих животных, где образуется мало холестерина, свойственна низкая активность оксиметилглутарил-СоА-редуктазы. Это могло бы привести к относительному ускорению реакции расщепления холестерина и, следовательно, к усилению кетогенеза при голодании (разд. 17.10.4).

Биосинтез стеринов происходит путем конденсации шести пя-тиуглеродных единиц, каждая из которых получается из мевалона-та. Последовательность реакций между мевалонатом и скваленом (предшественником стеринов) показана на рис. 18.4. Мевалоновая кислота фосфорилируется при помощи АТР в двух последовательных реакциях, катализируемых двумя различными ферментами с последовательным образованием 5-фосфо- и 5-пирофосфомевало-ната.

Н3С. ОН О

„ \ / II

\ / \ / \

сн2 СМ, S

н3с

SCoA

, Зокси-З-мегпипглугпарил-СоА

®

сн, сн, он

©^ADP

3,5-Эиокси-3-мегт1илвалериановая кислота (мевалоновая кислота)

н3с он

о,с \/ сн2 АТГ"« ,

"\/\/Ч ~®\??

сн2 сн2 о© О СН, СН, OfPP

то н,с но .с с сн.

о©

й-фосфемецалоновая нислогпа

сн,

о' сн2

5- пирофосфо мева лоновая нислогпа

АТГ Mg"

сн

DRP

о@

CH,

?>

? ? JPP

с сн,

ЛГУ V / ^ ?? «•¦сн, (с ?(??)

? ?

изопенгпенилпирофосфагп

сн3 сн ?^?)

3,3-Виметилэллилпиро -фосфат (DPP)

о@ О©

V \

ГероНИЛПИрофосфат ? ?

???

? ?

фарнеаилпирофосфвт

нч .?+'

^????)

грескваленпирофосфат

©

^NaDPH + ?»

nadp* + ??,

скеален

Рис. 18.4. Последовательность реакции от 3-окси-З-метилглутарил-СоА до сквалена. ? — фосфат, РР — пирофосфат, ??? — изопентенилпирофосфат, DPP — диме-тилаллилпирофосфат. Ферменты, катализирующие приведенные выше реакции, обозначены цифрами в кружочках: / — 3-окси-З-метилглутарил-СоА-редуктаза; 2 — мевалонаткиназа; 3 — фосфомевалонаткиназа; 4 — пирофосфомевалонат-де-карбоксилаза; 5 — изопентенилпирофосфатизомераза; 6 — геранилпирофосфатсин-таза; 7 — фарнезилпирофосфатсинтаза; 8 — прескваленсинтаза; 9 — скваленсин-

таза.

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Il

801

Последний при участии АТР в качестве кофактора превращается в изопентенилпирофосфат путем элиминирования карбоксильной и 3-гидроксидной групп. АТР, как полагают, действует здесь как нуклеофил, атакуя гидроксидную группу в положении 3, с вытеснением ADP и Pi. Изопентенилпирофосфат быстро изомеризует-ся в диметилаллилпирофосфат путем присоединения протона к концевой метиленовой углеродной группе, присоединенной двойной, связью, с последующим удалением протона от С-2. Эти два изомера являются ключевыми веществами в синтезе полиизопренои-дов и служат основой для последующих реакций, в том числе реакций с образованием углерод-углеродной связи в биосинтезе стеринов. Диметилаллилпирофосфат благодаря наличию двойной связи и этерификации сильной кислотой является электрофильньш реагентом, в то время как изопентенилпирофосфат с терминально присоединенной двойной связью метиленовой группой является нуклеофильным реагентом. Эти два соединения, таким образомг идеально подходят для конденсации друг с другом с образованием геранилпирофосфата. Повторение этой реакции между геранил-пирофосфатом и другой молекулой изопентенилпирофосфата приводит к образованию фарнезилпирофосфата.

В отсутствие какого-либо кофактора, за исключением Mg2+, две молекулы фернезилпирофосфата конденсируются микросомальны-ми ферментами до прескваленпирофосфата, что сопровождается' потерей одного атома ? от С-1 одной из двух молекул фарнезилпирофосфата. Прескваленпирофосфат, который содержит три. асимметрических центра при трех углеродных атомах циклопро-панового кольца, подвергается перегруппировке и восстанавливается с помощью NADP в качестве кофермента до симметричного Сзо-терпена — сквалена. Атом Н, утраченный в предыдущей реакции, теперь присоединяется путем непосредственного переноса от NADPH.

Сквален переходит в тетрациклическую стероидную конфигу-' рацию в соответствии с последовательностью реакций, приведенных на рис. 18.5. Фермент сквален-эпоксидаза катализирует превращение сквалена в 2,3-оксид, при этом используется кислород от «активированного молекулярного кислорода» неизвестной природы. Оксид затем подвергается анаэробной циклизации, катализируемой скваленоксид-циклазой, до ланостерина. Эта ферментная-система в печени осуществляет исключительно циклизацию сква-леноксида до ланостерина. Это указывает на то, что у других форм,, включая растения, образование иных тетрациклических тритерпе-нов и стеринов осуществляется другими циклизующими системами. Установлено, что циклизация сквален-2,3-оксида начинается с атаки протона на оксидное кольцо и сопровождается соответствующими электронными сдвигами, приводящими к замыканиям колец (рис. 18.5) и образованию переходного карбониевого иона прш

802

III. МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 18.5. Постулированный механизм превращения сквалена в ланостерин.

С-20. Ланостерин может быть получен из скваленоксида путем ряда согласованных перемещений водорода и метильной группы и элиминирования протона из положения С-9.

Превращение ланостерина в холестерин (рис. 18.6) включает удаление трех метильных групп, насыщение двойной связи в боковой цепи и сдвиг двойной связи ланостерина из положения 8,9 в положение 5,6. Насыщение двойной связи, первоначально присутствующей в боковой цепи ланостерина, может происходить на любой стадии превращения ланостерина в холестерин. Так, 24,25-ди-гидроланостерин всегда присутствует в ланостерине, выделяемом

Животных источников. Удаление трех метильных групп является окислительным процессом, так как углеродные атомы появляются в виде С02; это показывает, что метальные группы в ланостерине, связанные с С-14 и С-4, сначала окисляются до карбоксильных групп и затем удаляются в результате процесса декарбоксилирования.

Рис. 18.6. Два теоретически возможных пути превращения ланостерина в холестерин, предложенные на основе имеющихся данных. Более доказанным можно считать путь через 7-дегидрохолестерин, хотя оба пути, а также и другие возможньь Промежуточные продукты рассмотрены подробно ранее в этом разделе.

804

III. МЕТАБОЛИЗМ

Сначала удаляется метильная группа при С-14, что приводит к образованию или 14-норланоста-8(9),14,24-триен-Зр-ола (из ланостерина), или 14-нор-24,25-ди-гидрохоланоста-8(9),14-диен-Зр-ола, что связано с удалением не только метильной группы, соединенной с С-14, но также и 15а-водородного атома.

14,15-Двойная связь в 14-норланостатриеноле и диеноле, вероятно, восстанавливается очень быстро, поскольку эти соединения из природных источников получены не были; синтетические соединения быстро превращаются в холестерин. Удалению 4,4-ге/«-диметильных групп предшествует окисление 3-ОН-группы до кетогруппы; первой удаляется 4а-метильная группа, что сопровождается восстановлением 3-кетоинтермедиата до З-Э-ола с одновременной перегруппировкой метильных групп из первоначального 4|3-положения в конфигурацию 4а.

Последняя реакция иногда может сопровождаться сдвигом двойной связи из положения 8,9 в положение 7,8, чем объясняется факт выделения радиоактивного 4а-метил-А7-холестен-Зр-ола из кожи, печени и тонкого кишечника крыс после инъекции 14С-меченого ацетата и присутствие 4а-метил-А8-холестен-Зр-ола в опу> холях препуциальиых желез у мышей.

Удалению остающейся метильной группы

страница 53
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(15.11.2019)