Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

в положении С-4 предшествует окисление 3-гидроксильной группы до кетогруппы, причем одновременно или после удаления метильной группы происходит повторное восстановление до З-р-ола. И в этом случае удаление последней метильной группы может сопровождаться, а может и не сопровождаться сдвигом двойной связи в ядре. Таким образом, находит хорошее объяснение факт обнаружения зимостернна [холеста-8 (9) ,24-диен-Зр-ола], Д7-холестен-ЗР-ола и десмостерина (холеста-5,24-диен-ЗЭ-ола) как в качестве естественных продуктов, так и веществ, способных быстро превращаться в холестерин.

Десмостерин или 7-дегидрохолестерин могут служить в качестве прямых предшественников холестерина, причем первый после восстановления 24,25-двойной связи, а последний — при восстановлении 7,8-двойной связи.

Хотя источником всех углеродных атомов холестерина является ацетат, для биосинтеза эргостерина в дрожжах (разд. 3.4.5.3) требуется дополнительный углеродный атом — метильная группа при С-24. Это обеспечивается реакцией метилирования S-адено-зилметионином (разд. 21.4.2.10). Установлено, что мевалонат является также источником изопреноидных единиц при биосинтезе каротиноидов (гл. 51) и боковой цепи убихинонов (разд. 12.4) и служит предшественником углеводородов каучука.

18.3.1.3. Холестерин жидкостей и тканей организма

Значительная часть холестерина лимфы и плазмы крови находится в липопротеидах. Приблизительно две трети холестерина плазмы этерифицировано жирными кислотами. Образование эфиров холестерина обусловлено в первую очередь действием фермента плазмы — фосфатидилхолин-холестерин—ацилтрансферазы, которая катализирует перенос ацила жирной кислоты из положения 2' в фосфатидилхолине к 3-гидроксильной группе в холестерине. Фермент значительно активируется апо-А1 (табл. 17.1).

фосфатидилхолин -f- холестерин ->¦ лизофосфатидилхолин -f- эфир холестерина

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

805

Этот фермент, по всей вероятности, ответствен за образование ¦большей части эфиров холестерина, присутствующих в плазме крови, поскольку лица, страдающие недостатком плазменной ацилтрансферазы (редкое врожденное заболевание), почти лишены эфиров холестерина в плазме; для них характерен низкий уровень содержания в плазме лизофосфатидилхолина и повышенный — фосфатидилхолина. У таких людей обнаруживаются только следы ¦??-липопротеидов. Введение таким больным меченого холестерина приводит к появлению в плазме небольших количеств меченых эфиров холестерина, что свидетельствует о некоторой этерифика-ции его во время всасывания в кишечнике. Однако введение меченого мевалоната приводит к появлению только свободного холестерина. Пониженная концентрация эфиров холестерина при болезнях печени может быть обусловлена недостаточным образованием фосфатидилхолина или отсутствием синтеза плазменной фос-фатидилхолин-холестерин—ацилтрансферазы, так как фермент образуется в печени. Плазменные эфиры холестерина почти полностью содержат ненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолеат, что согласуется с приведенным выше механизмом их синтеза путем переноса остатка жирной кислоты от фосфатидилхолина, который имеет ненасыщенную жирную кислоту и при С-2' (разд. 17.9). Фосфатидилхолин может быть регенерирован нз лизофосфатидилхолина повторным ацилированием с помощью СоА-производного ненасыщенной жирной кислоты.

Этерификация холестерина в некоторых тканях может происходить также путем прямого переноса от СоА-производного жирной кислоты.

Печень служит и главным источником холестерина, и основным центром распределения холестерина плазмы, часть которого лзвлекается из крови, появляясь в желчи. Обычно высокая концентрация холестерина в желчи человека может привести к клиническим последствиям. Несмотря на плохую растворимость в воде, холестерин легко растворяется в водной желчи, которая содержит мицеллы солей желчных кислот и фосфолипидов. В желчном пузыре как вода, так и соли желчных кислот реабсорбируются под влиянием слизистой оболочки желчного пузыря, а если этот процесс продолжается слишком интенсивно, из желчи выпадают кристаллы холестерина. К такой ситуации могут привести либо застои желчи, либо воспалительные процессы в желчном пузыре. Помимо обычных камней в желчных протоках обнаруживают плотные •образования, состоящие главным образом из кристаллов холестерина; это заболевание называют желчно-каменной болезнью. Такие камни в желчном пузыре могут быть незамеченными («молчащими»), но если они перемещаются и закрывают желчные пути, особенно основной проток, это может привести к болям н повышенному уровню желчных пигментов (гл. 32) в сыворотке крови.

80?

III. МЕТАБОЛИЗМ

Холестерин попадает в кишечный тракт путем выделения через слизистую оболочку кишечника, а также с желчью. В просвете кишечника часть его подвергается микробному восстановлению до копростанола и холестанола по ниже приведенным реакциям и таким образом исключается из процесса реабсорбции. Эти два гнд-роксилсодержащих стерина вместе с холестерином составляют основную массу стеринов кала. Некоторые из этих превращений,, например холестенона в холестанол, осуществляются также в печени.

сн.

,сн,

R преЗставля- —С-ет собой

?

CH2CH2CHZCH

CH,

НО

холестерин

холестенон

?

холестанон

НО"

?

копростанол

?

копростанон

НО

?

холестанол

превращается печеночной Количественно холевая и

Приблизительно 80% холестерина тканью в различные желчные кислоты хенодезоксихолевая кислоты являются главными продуктами, образующимися из холестерина. Пути их биосинтеза представлены на рис. 18.7. В этом процессе гидроксилирование стероидного ядра холестерина завершается до окончания деградации боковой цепи. Микросомальные гидроксилирующие системы включают цитохром РЛ50 и NADPH-цитохром Я^о-редуктазу (разд. 13.6.6). На рис. 18.7 показаны этапы образования холевой кислоты из холестерина. Сопряжение глицина или таурина с СоА-производными желчных кислот приводит к образованию солей желчных кислот (гл. 34).

Желчные соли, высокие концентрации (0,5—1,5%) которых выводятся с желчью, реабсорбируются слизистой оболочкой тонкого кишечника, поступают в кровь воротной вены печени и таким образом снова возвращаются в печень. От 0,8 до 1,0 г всех желч-

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

807

ных кислот теряется ежедневно с калом. Значительная часть желчных кислот, возвращаемая в печень, включается в энтерогепатиче-скую циркуляцию. Наряду с хенодезоксихолевой и холевой кислотами в энтерогепатическую циркуляцию включаются также, в ви-

IV — 5р-холестан-За,7а-Диол; V — 7а,12а-диокси-4-холестен-3-он; VI — Бр-холес-тан-За.7а,12а-триол; VII — 5Р-холестан-За,7а,12а,26-тетраол; VIII — БР-холестаи-За,7а,26а-триол; IX — За,7а,12а-триокси-5Р-холестаноевая кислота; X — 3?,7?-диокси-5Р-холестаноевая кислота; XI — холевая кислота; XII — хеиодезоксихоле-вая кислота; XIII — дезоксихолевая кислота; XIV — литохолевая кислота. Обычная стрелка представляет реакции, катализируемые ферментами печени; волнистая стрелка — реакции, катализируемые микробными ферментами. (У. Sjovall, ?. Da* nielsson. Annu. Rev. Biochem., 44, 234, 1975.)

808

III. МЕТАБОЛИЗМ

де солей, желчные кислоты дезоксихолевая и литохолевая, которые производятся микробными ферментами в кишечнике. Более подробное обсуждение свойств желчных кислот будет представлено в гл. 34.

18.3.1.4. Другие продукты метаболизма холестерина

Холестерин является источником стероидных гормонов в половых железах и коре надпочечников. Пути их биосинтеза представлены в гл. 44 и 45.

При всасывании холестерина часть его подвергается дегидрированию до 7-дегидрохолестерина в слизистой оболочке кишечника. Это превращение осуществляется также в коже и в других тканях. В коже накапливается запас 7-дегидрохолестернна и содержится больше сквалена, чем холестерина. 7-Дегидрохолестерин может служить предшественником витамина D (гл. 51).

18.3.2. Регуляция метаболизма холестерина

В регуляции метаболизма холестерина, основного стерина млекопитающих, играет роль несколько факторов. Все они осуществляют свое влияние путем изменения скорости синтеза или распада холестерина.

Основным местом синтеза холестерина является печень, хотя другие ткани, например кишечник, надпочечники, кожа, нервная ткань, аорта и репродуктивные органы, также синтезируют этот стерин. Во всех тканях, за исключением нервной, холестерин находится в состоянии непрерывного обмена. Однако в одних и тех же тканях, например в надпочечниках, могут существовать и относительно небольшие быстро обменивающиеся пулы и несколько большие инертные, резервные пулы.

Основная регуляция синтеза холестерина осуществляется на пусковой стадии его образования, а именно при восстановлении 3-окси-З-метилглутарил-СоА (ОМГ-СоА) в мевалоновую кислоту, катализируемую ОМГ-СоА-редуктазой (разд. 18.3.1).

Подходящей моделью для исследования регуляции метаболизма холестерина оказалась культура фибробластов человека. Эти клетки обладают специфическими рецепторами на клеточной поверхности, связывающими липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — основной носитель холестерина в плазме. Последовательность происходящих при этом процессов такова: 1) связывание ЛПНП с рецептором; 2) внедрение в клетку связанного с рецептором ЛПНП посредством эндоцитоза и доставка его к лизосо-мам; 3)деградация лизосомами, приводящая к гидролизу как эфиров холестерина (главным образом холестериллинолеата), так и

18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II

809>·

апопротеинов ЛПНП (в основном апо-В); 4) возвращение освободившихся аминокислот в пул и вхождение холестерина в клеточные мембраны и 5) подавление аккумулированным в клетке холестерином его биосинтеза, начиная с подавления активности ОМГ-СоА-редуктазы, как отмечено выше.

Присутствие рецепторов для ЛПНП было установлено только в фибробластах в культуре и еще нуждается в подтверждении для тканей печени и слизистой оболочки кишечника — основных мест биосинтеза холестерина. Однако существенная роль ЛПНП плазмы и значение их в метаболизме холестерина выявляются при изучении генетических нарушений, при которых в плазме или со

страница 54
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)